Protease-resistant D-peptide inhibitors of RSV entry

RSV 进入的蛋白酶抗性 D 肽抑制剂

基本信息

  • 批准号:
    8251788
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.59万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-02-15 至 2014-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Respiratory syncytial virus (RSV) is the major cause of severe lower respiratory tract infections in children and infants, affecting an estimated 64 million people and causing 160,000 deaths worldwide per year (WHO). Each year in the United States, ~100,000 infants and ~170,000 adults are hospitalized due to RSV infection. High-risk adults (elderly and patients with chronic heart or lung disease) experience the highest RSV-attributed mortality in the US (~14,000 deaths/year), similar to the rates of seasonal influenza. The annual cost of RSV on the US healthcare system is ~$2 billion. Currently, no vaccines or disease-specific therapeutics are available to combat RSV, and treatment is mostly limited to supportive care. For the most acute cases, ribavirin, a broad-range antiviral with questionable efficacy and significant safety issues can be used, though it is not indicated for adults. Only one preventative is available, Synagis (Palivizumab), a monoclonal antibody that inhibits RSV infection, but its use is limited to high-risk infants. Synagis is very expensive (~$5000 for a course of therapy) and reduces RSV-related hospitalizations of high-risk infants by only 55%. There is an urgent need for new anti-RSV prophylactics and therapies that can be applied to a broad patient population. In this project we will apply an innovative strategy to identify novel, protease-resistant D-peptide drug candidates for the critically underserved RSV patient population. Our drug discovery platform employs an enantiomeric screening technology (mirror-image phage display) coupled with protein design, to identify D- peptides that stop the virus as it attempts to enter a cell. We have successfully validated this platform technology by identifying a promising anti-HIV preclinical candidate, which is the most specific and potent D- peptide inhibitor known. Our anti-HIV D-peptide targets a conserved pocket found on a region of the HIV envelope protein, the N-trimer, which is transiently exposed during viral entry. It inhibits all maor circulating HIV-1 strains and, by design, possesses an extremely high barrier to resistance. RSV uses a highly similar mechanism of viral entry, and an analogous vulnerable pocket on the N-trimer has been identified on the RSV viral surface. This pocket will be the target for our discovery efforts. In this two-year Phase I SBIR, we propose to identify and structurally characterize 1st generation D-peptide RSV entry inhibitors. In Phase II we will rapidly apply all of the optimization techniques used in our HIV discovery efforts, which improved the potency of our HIV-specific drug by over six orders of magnitude and gave it an extraordinary resistance barrier. Once we have fully optimized the potency, specificity and resistance profile of our D-peptide RSV entry inhibitor, we will explore its utility as an anti-RSV therapeutic and preventative. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Respiratory syncytial virus (RSV) infection causes hospitalization of an estimated 270,000 infants and high-risk adults in the US each year, leading to $2 billion in medical costs. No therapies exist to treat infected patients, and the only availabe preventative therapy is very expensive, modestly effective, and limited to use in high-risk infants. Navigen Pharmaceuticals is developing a potent and novel inhibitor of RSV infection, which, if successful, will address the considerable unmet need for new anti-RSV prophylactics and therapies that can be applied to a broad patient population.
描述(由申请人提供):呼吸道合胞病毒 (RSV) 是儿童和婴儿严重下呼吸道感染的主要原因,每年影响全球约 6,400 万人,造成 16 万人死亡(世界卫生组织)。在美国,每年约有 100,000 名婴儿和约 170,000 名成人因 RSV 感染而住院。在美国,高危成人(老年人和患有慢性心脏病或肺病的患者)因 RSV 导致的死亡率最高(每年约 14,000 例死亡),与季节性流感的死亡率相似。美国医疗保健系统每年因 RSV 造成的费用约为 20 亿美元。目前,尚无疫苗或疾病特异性疗法可用于对抗 RSV,治疗大多仅限于支持性护理。对于最严重的病例,可以使用利巴韦林,这是一种广谱抗病毒药物,其疗效值得怀疑,且存在重大安全问题,但不适用于成人。只有一个 可以使用 Synagis(帕利珠单抗)进行预防,这是一种抑制 RSV 感染的单克隆抗体,但其使用仅限于高危婴儿。 Synagis 非常昂贵(一个疗程约 5000 美元),并且仅将高危婴儿因 RSV 相关的住院率减少了 55%。迫切需要可应用于广大患者群体的新的抗 RSV 预防剂和疗法。在这个项目中,我们将应用创新策略,为严重缺乏服务的 RSV 患者群体寻找新型、蛋白酶抗性 D 肽候选药物。我们的药物发现平台采用对映体筛选技术(镜像噬菌体展示)与蛋白质设计相结合,来识别阻止病毒传播的 D-肽。 尝试进入一个单元格。我们通过鉴定一种有前景的抗 HIV 临床前候选药物(已知最特异、最有效的 D 肽抑制剂),成功验证了该平台技术。我们的抗 HIV D 肽针对 HIV 包膜蛋白 N-三聚体区域上发现的一个保守口袋,该区域在病毒进入过程中短暂暴露。它能抑制所有主要的 HIV-1 病毒株,并且从设计上来说,它具有极高的耐药屏障。 RSV 使用高度相似的病毒进入机制,并且已在 RSV 病毒表面鉴定出 N-三聚体上类似的易受攻击的口袋。这个口袋将成为我们发现工作的目标。在这个为期两年的 I 期 SBIR 中,我们建议鉴定第一代 D 肽 RSV 进入抑制剂并进行结构表征。在第二阶段,我们将迅速应用艾滋病毒发现工作中使用的所有优化技术,这将我们的艾滋病毒特异性药物的效力提高了六个数量级以上,并赋予其非凡的耐药屏障。一旦我们完全优化了 D 肽 RSV 进入抑制剂的效力、特异性和耐药性,我们将探索其作为抗 RSV 治疗和预防的效用。 公共卫生相关性:美国每年约有 270,000 名婴儿和高危成人因呼吸道合胞病毒 (RSV) 感染而住院,造成 20 亿美元的医疗费用。目前还没有治疗感染患者的疗法,唯一可用的预防性疗法非常昂贵,效果有限,并且仅限于高危婴儿。 Navigen Pharmaceuticals 正在开发一种有效的新型 RSV 感染抑制剂,如果成功,将解决可应用于广大患者群体的新型抗 RSV 预防剂和疗法的巨大未满足需求。

项目成果

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