Control of Breast Cancer Metastasis by Epstein-Barr Virus microRNA

EB 病毒 microRNA 控制乳腺癌转移

基本信息

  • 批准号:
    8625434
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-01-01 至 2018-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Adenosine deaminase acting on RNA (ADAR) converts adenosine to inosine specifically in dsRNA (A- to-I RNA editing). Our pioneering studies demonstrated the involvement of A-to-I RNA editing in the control of miRNA biogenesis and function. We recently found that loading of the EBV (Epstein-Barr-virus) miRNA miR- BART6 onto a functional RISC complex is inhibited by A-to-I editing of its primary transcript (pri-miR-BART6) by ADAR1. Moreover, four binding sites of miR-BART6-5p were identified within the human Dicer mRNA 3'UTR, revealing a unique strategy of EBV to manipulate the host RNAi mechanism. Tumor metastasis is the most common cause of death in patients with cancer, including breast cancer. The Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT) plays an important role in metastasis. Snail, Slug, and Twist have been identified as major regulators of EMT. In addition to these conventional transcription factor proteins, miRNAs have emerged as new key factors that control EMT. Recent studies suggest that two miRNAs, miR- 103 and miR-107, promote the EMT by silencing Dicer and thereby repressing global synthesis of miRNAs, including a major EMT-inhibitory miRNA, miR-200. EBV is one of the most common human viruses, infecting more than 90% of the world's population, and association of latent EBV infection with a variety of human cancers such as Burkitt's lymphoma, Hodgkin's disease, and nasopharyngeal carcinoma is well established. EBV is frequently detected in human breast cancer specimens. Furthermore, more frequent detection of EBV in higher grade (metastatic) breast cancers has been reported. However, very little is known about the relevance of EBV to breast cancer causation and in particular metastasis. Recent studies by us indicate a previously unexplored possibility that EBV infection may play an important role in progression of breast tumors to metastasis. We hypothesize that miR-BART6-5p and its editing by ADAR1 control EMT through targeting Dicer, and contribute to metastasis of EBV positive breast cancer. Information obtained through this research proposal may lead to a new intervention for the prevention or therapeutic treatment of metastatic breast cancer. The long-term goal of this project is to better understand functions of EBV miR-BART6 in metastasis and the control mechanism mediated via A-to-I RNA editing. Specifically, we will determine: 1) the function of miR-BART6 RNAs in promotion of EMT in human breast cancer cell lines; 2) the significance of RNA editing in the EMT promoting function of miR-BART6; 3) the role of miR-BART6 in vivo in breast cancer metastasis using an orthotopic tumor implantation mouse model; and 4) the miR-BART6 and ADAR1 expression levels in human breast tumor specimens and their relevance to metastatic progression.
项目概要 作用于 RNA 的腺苷脱氨酶 (ADAR) 可将 dsRNA 中的腺苷转化为肌苷 (A- to-I RNA 编辑)。我们的开创性研究表明 A-to-I RNA 编辑参与控制 miRNA 的生物发生和功能。我们最近发现 EBV(Epstein-Barr 病毒)miRNA miR- BART6 到功能性 RISC 复合体上的作用受到其初级转录本 (pri-miR-BART6) 的 A-to-I 编辑的抑制 通过 ADAR1。此外,在人 Dicer mRNA 中鉴定出 miR-BART6-5p 的四个结合位点 3'UTR,揭示了EBV操纵宿主RNAi机制的独特策略。 肿瘤转移是癌症患者最常见的死亡原因,包括乳腺癌。 上皮间质转化(EMT)在转移中发挥重要作用。蜗牛、蛞蝓和扭曲 已被确定为 EMT 的主要监管机构。除了这些常规的转录因子蛋白之外, miRNA 已成为控制 EMT 的新关键因素。最近的研究表明,两种 miRNA,miR- 103 和 miR-107,通过沉默 Dicer 从而抑制 miRNA 的整体合成来促进 EMT, 包括主要的 EMT 抑制 miRNA,miR-200。 EBV 是最常见的人类病毒之一,感染全球 90% 以上的人口, 潜伏 EBV 感染与多种人类癌症(如伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤)的关联 疾病,鼻咽癌已明确。 EBV 经常在人类乳房中检测到 癌症标本。此外,在较高级别(转移性)乳腺癌中更频繁地检测 EBV 已被报道。然而,人们对 EBV 与乳腺癌因果关系的相关性知之甚少。 特殊转移。我们最近的研究表明,EBV 感染可能是一种先前未探索过的可能性 在乳腺肿瘤的转移过程中发挥重要作用。我们假设 miR-BART6-5p 和 ADAR1对其进行编辑,通过靶向Dicer控制EMT,并有助于EBV阳性乳腺转移 癌症。通过本研究提案获得的信息可能会导致新的预防干预措施 或转移性乳腺癌的治疗。 该项目的长期目标是更好地了解 EBV miR-BART6 在转移中的功能 以及通过 A-to-I RNA 编辑介导的控制机制。具体来说,我们将确定: 1) miR-BART6 RNA 促进人乳腺癌细胞系的 EMT; 2)RNA编辑的意义 miR-BART6的EMT促进功能; 3) miR-BART6在体内乳腺癌转移中的作用 原位肿瘤植入小鼠模型; 4) miR-BART6 和 ADAR1 表达水平 人类乳腺肿瘤标本及其与转移进展的相关性。

项目成果

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