Small-molecule Inhibition of the Interactions of the Urokinase Receptor: A Targe

尿激酶受体相互作用的小分子抑制:一个目标

基本信息

  • 批准号:
    8233459
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.8万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-05-15 至 2014-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT The urokinase receptor (uPAR) is a GPI-anchored protein that serves as a receptor to the serine protease urokinase (uPA). Upon docking to its receptor, uPA is activated, an event that leads to pericellular proteolysis and degradation of the extracellular matrix, a primary barrier between tumor and vasculature. But it is now widely recognized that while uPAR is not capable of signaling, the uPAR/uPA complex interacts and activates a number of cell surface receptors such as integrins, receptor tyrosine kinases, and GPCRs. The uPAR/uPA interaction has been implicated with nearly every step of tumor invasion and metastasis and is therefore a highly suitable target for the development of anti-cancer therapeutics. Previous efforts have concentrated on inhibiting the serine protease activity of uPA with small molecules. But this strategy neglects interactions of the uPAR/uPA complex with cell signaling proteins that are independent of the proteolytic activity of uPA. In this application, we follow a unique approach that seeks to target the uPAR/uPA protein-protein interaction using small molecules with the expectation that these molecules will exhibit the dual effect of blocking proteolysis and signaling. Our initial efforts have been highly rewarding. A preliminary structure-based computational screen has led to 8 active compounds. Cell culture-based studies reveal that a number of these compounds block MDA-MB-231 tumor cell adhesion, migration, and invasion. Compounds were also found to inhibit lung H1299 tumor cell proliferation. Biochemical analyses reveal that that these compounds also block integrin binding to the uPAR/uPA complex. Our objective in this grant application is to optimize the pharmacokinetic properties and potency of three of these compounds to block tumor invasion and metastasis in vivo. To that end, a multidisciplinary research program involving computational biology, synthetic chemistry, biophysical chemistry, structural biology, and cell biology will be followed. The first aim will consist of creating a virtual combinatorial library of compounds based on our lead molecules, ranking these compounds based on predicted potency, and predicting pharmacokinetic properties of the most potent compounds. The second aim will involve the chemical synthesis of the most promising compounds, followed by an assessment of their activity using a fluorescence polarization assay. The most potent compounds are further characterized with isothermal titration calorimetry. We then solve the three-dimensional structure of these compounds in complex with the urokinase receptor using x-ray diffraction. Finally, the third aim will consist of assessing the cellular efficacy of the most selective and potent inhibitors in MDA-MB-231 and other tumor cell lines, and to perform preliminary in vivo dosage studies to set the stage for future studies in mice xenografts.
项目摘要/摘要 尿激酶受体(UPAR)是一种GPI锚定蛋白,用作丝氨酸蛋白酶的受体 尿激酶(UPA)。停靠到其受体后,UPA被激活,这一事件导致周细胞蛋白水解 和细胞外基质的降解,肿瘤和脉管系统之间的主要屏障。但是现在是 广泛认识到,尽管UPAR无法发出信号,但UPAR/UPA复合物会相互作用并激活 许多细胞表面受体,例如整联蛋白,受体酪氨酸激酶和GPCR。 UPAR/UPA 相互作用与肿瘤侵袭和转移的几乎每个步骤都与 高度适合开发抗癌治疗剂的靶标。以前的努力集中在 用小分子抑制UPA的丝氨酸蛋白酶活性。但是该策略忽略了 UPAR/UPA复合物具有与UPA蛋白水解活性无关的细胞信号蛋白。在这个 应用程序,我们遵循一种独特的方法,该方法旨在使用使用 小分子期望这些分子会表现出封闭蛋白水解的双重作用 和信号。我们的最初努力是高度回报的。基于结构的初步计算 屏幕已导致8种活动化合物。基于细胞培养的研究表明,许多这些化合物 阻塞MDA-MB-231肿瘤细胞粘附,迁移和侵袭。还发现化合物抑制肺 H1299肿瘤细胞增殖。生化分析表明,这些化合物还阻断整联蛋白 结合到UPAR/UPA复合体。我们在此赠款申请中的目标是优化药代动力学 其中三种化合物的特性和效力可阻止体内肿瘤侵袭和转移。为此 结束是一项涉及计算生物学,合成化学,生物物理的多学科研究计划 将遵循化学,结构生物学和细胞生物学。第一个目标将包括创建虚拟 基于我们的铅分子的化合物组合库,基于这些化合物对这些化合物进行排名 预测效力,并预测最有效化合物的药代动力学特性。第二个目标 将涉及最有希望的化合物的化学合成,然后评估其 使用荧光极化测定法活性。最有效的化合物进一步表征 等温滴定量热法。然后,我们在复合物中求解这些化合物的三维结构 与尿激酶受体一起使用X射线衍射。最后,第三个目标包括评估细胞 MDA-MB-231和其他肿瘤细胞系中最有选择性和有效抑制剂的功效,并执行 初步的体内剂量研究为小鼠异种移植物的未来研究奠定了基础。

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Support vector regression scoring of receptor-ligand complexes for rank-ordering and virtual screening of chemical libraries.
Small-molecule binding sites to explore protein-protein interactions in the cancer proteome.
  • DOI:
    10.1039/c6mb00231e
  • 发表时间:
    2016-10-20
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Xu D;Jalal SI;Sledge GW;Meroueh SO
  • 通讯作者:
    Meroueh SO
Effect of Binding Pose and Modeled Structures on SVMGen and GlideScore Enrichment of Chemical Libraries.
BioDrugScreen: a computational drug design resource for ranking molecules docked to the human proteome.
  • DOI:
    10.1093/nar/gkp852
  • 发表时间:
    2010-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    14.9
  • 作者:
    Li L;Bum-Erdene K;Baenziger PH;Rosen JJ;Hemmert JR;Nellis JA;Pierce ME;Meroueh SO
  • 通讯作者:
    Meroueh SO
In silico docking and electrophysiological characterization of lacosamide binding sites on collapsin response mediator protein-2 identifies a pocket important in modulating sodium channel slow inactivation.
崩解蛋白反应介导蛋白 2 上拉科酰胺结合位点的计算机对接和电生理学表征确定了一个在调节钠通道缓慢失活中重要的口袋。
  • DOI:
    10.1074/jbc.m110.128801
  • 发表时间:
    2010
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Wang,Yuying;Brittain,JoelM;Jarecki,BrianW;Park,KiDuk;Wilson,SarahM;Wang,Bo;Hale,Rachel;Meroueh,SamyO;Cummins,TheodoreR;Khanna,Rajesh
  • 通讯作者:
    Khanna,Rajesh
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