TLR4 Mutations: Molecular Mechanisms of Impaired LPS Sensitivity

TLR4 突变:LPS 敏感性受损的分子机制

基本信息

  • 批准号:
    7870345
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 18.56万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-06-15 至 2012-05-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant):TLR4, the predominant signaling receptor for LPS, is critical for host defense against Gram negative bacterial infections. Two point mutations, D299G and T399I, in the ectodomain of TLR4 have been associated with a blunted response to inhaled LPS, increased incidence of Gram negative bacterial infection and sepsis. These results suggest that these mutations alter the capacity of TLR4 to signal, leading to impaired host immune response against bacterial pathogens. The molecular mechanisms by which TLR4 polymorphisms affect receptor-mediated signaling are currently unknown. The central hypothesis to be tested is that the single nucleotide polymorphisms alter TLR4 recognition of Gram negative bacteria and LPS, its interactions with co-receptors and recruitment and activation of adapters and kinases, resulting in impaired TLR4 signaling and deficient host immune response against pathogens. This hypothesis will be examined by pursuit of the following Specific Aims: (1) Define whether the TLR4 SNPs alter recognition of Gram negative bacteria and LPS, receptor signalosome assembly, and activation of kinases and transcription factors; (2) Determine the effect of the TLR4 SNPs on expression of inflammatory mediators and phagocytosis of Gram negative bacteria. Complementary approaches will be used to conduct our studies, including transfected cell lines, primary TLR4-/- mouse macrophages with "knocked-in" human wild-type or mutant TLR4s introduced by nucleofection, and human monocytes obtained from human subjects who carry wild-type or mutant TLR4 alleles. At the completion of these studies, we expect to identify molecular mechanisms by which TLR4 mutations affect sensing of Gram negative bacteria and LPS. This research will advance our general understanding of TLR4 signaling, and provide a rationale for the development of new therapeutic approaches to correct functions of components of the TLR signaling pathway compromised in individuals expressing mutant TLR4 variants. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Bacterial sepsis is a major threat to human health worldwide, with the annual incidence in the U.S.A. is ~750,000 patients, with more than ~210,000 (> 28%) deaths. Mutations in TLR4, the main receptor for Gram negative bacteria and lipopolysaccharide, have been associated with many infectious diseases and sepsis. However, molecular mechanisms by which these mutations affect receptor signaling and macrophage reactions to microbes are unknown. Our proposed studies will determine how these TLR4 mutations change receptor functions at the molecular level. Our research will identify earliest disturbances in functions of receptor and signaling molecules that are caused by TLR4 mutations, and may aid to development of new pharmaceutical drugs to correct such deficiencies.
描述(由申请人提供):TLR4 是 LPS 的主要信号传导受体,对于宿主防御革兰氏阴性细菌感染至关重要。 TLR4 胞外域中的两个点突变 D299G 和 T399I 与吸入 LPS 反应减弱、革兰氏阴性细菌感染和败血症发生率增加有关。这些结果表明,这些突变改变了 TLR4 发出信号的能力,导致宿主针对细菌病原体的免疫反应受损。 TLR4 多态性影响受体介导信号传导的分子机制目前尚不清楚。要测试的中心假设是,单核苷酸多态性改变了 TLR4 对革兰氏阴性细菌和 LPS 的识别、其与共受体的相互作用以及接头和激酶的招募和激活,导致 TLR4 信号传导受损和宿主对病原体的免疫反应缺陷。该假设将通过追求以下具体目标进行检验:(1)定义TLR4 SNP是否改变革兰氏阴性细菌和LPS的识别、受体信号体组装以及激酶和转录因子的激活; (2)确定TLR4 SNPs对炎症介质表达和革兰氏阴性菌吞噬作用的影响。我们将使用补充方法进行我们的研究,包括转染细胞系、通过核转染引入“敲入”人类野生型或突变型 TLR4 的原代 TLR4-/- 小鼠巨噬细胞,以及从携带野生型 TLR4 的人类受试者获得的人类单核细胞。型或突变型 TLR4 等位基因。这些研究完成后,我们期望确定 TLR4 突变影响革兰氏阴性细菌和 LPS 感知的分子机制。这项研究将增进我们对 TLR4 信号传导的一般理解,并为开发新的治疗方法提供理论基础,以纠正表达突变 TLR4 变体的个体中受损的 TLR 信号传导途径成分的功能。公共健康相关性:细菌性脓毒症是全世界人类健康的主要威胁,美国每年约有 750,000 名患者发病,其中死亡人数超过 210,000 人 (> 28%)。 TLR4 是革兰氏阴性菌和脂多糖的主要受体,其突变与许多传染病和败血症有关。然而,这些突变影响受体信号传导和巨噬细胞对微生物反应的分子机制尚不清楚。我们提出的研究将确定这些 TLR4 突变如何在分子水平上改变受体功能。我们的研究将确定由 TLR4 突变引起的受体和信号分子功能的最早紊乱,并可能有助于开发新的药物来纠正此类缺陷。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Involvement of TLR2 and TLR4 in cell responses to Rickettsia akari.
TLR2 和 TLR4 参与细胞对赤立克次体的反应。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2010-10
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.5
  • 作者:
    Quevedo;Song, Chang;Xiong, Yanbao;Chen, Haiyan;Wahl, Larry M;Radulovic, Suzana;Medvedev, Andrei E
  • 通讯作者:
    Medvedev, Andrei E
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