Mechanistic analysis of 6-deoxyerythronolide B synthase
6-脱氧赤酮内酯B合酶的机理分析
基本信息
- 批准号:8131690
- 负责人:
- 金额:$ 5.3万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2009
- 资助国家:美国
- 起止时间:2009-09-30 至 2012-09-29
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:6 Deoxyerythronolide B SynthaseAcyl Carrier ProteinAcylationAnabolismAntibioticsBiochemical ReactionBiologicalBiological FactorsChemical EngineeringComplexEngineeringEventFamilyGoalsHybridsKineticsLimesNatureProcessProductionRadioReactionResearchSodium Dodecyl Sulfate-PAGESystemTertiary Protein StructureTransferasebiological systemsimprovedinsightnovelpolyketide synthasepublic health relevancestereochemistrytooltumor
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Polyketides are a large family of structurally diverse natural products with a broad range of biological activities. These polyketides, although structurally complex and rich in stereochemistry, are elegantly synthesized in biological systems via a predictable modular polyketide synthases (PKSs) paradigm. The modular nature of PKSs presents significant opportunities for the engineering of novel compounds. However, the rational exploitation of the functional modularity of PKSs is currently limited by an incomplete understanding of the biochemical reactions involved in the polyketide assembly. The goal of the proposed research is to identify the kinetic bottlenecks that limit the processing of a growing polyketide through hybrid PKSs. We propose to achieve this goal through the following Specific Aims: i) Construct a dissociated bimodular system that represents modules 1 and 3 of 6-deoxyerythronolide B synthase (DEBS); ii) Determine the reaction kinetics of the entire dissociated bimodular system and each distinct biochemical reaction to identify the rate-limiting steps in polyketide processing; ill) Evaluate the rate-liming biochemical reactions in other dissociated bimodular hybrid PKSs to ascertain if the same steps in polyketide processing create a bottleneck in other chimeric systems. These goals will be achieved by constructing acyl carrier protein domains (ACP) and keto synthase - acyl transferase didomains ([KS][AT]) from the DEBS PKS to build a dissociated hybrid PKS. Within this system, the kinetics of domain acylation and ketide-unit elongation will be studied as discrete catalytic events by radio-SDS PAGE and radio-TLC. The proposed research will identify the current limitations in harnessing chimeric PKSs for the production of polyketides. We anticipate that the results of the proposed study will be broadly applicable to chemical engineering by improving the current understanding of the fundamental principles that govern polyketide antibiotic biosynthesis. Ultimately, we expect our findings to contribute important tools for the rational engineering of novel polyketides with potential antibiotic, anti-tumor, and other pharmacologically relevant biological activities.
PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Insights from the proposed mechanistic study will be applied to identify and efficiently produce novel polyketides with pharmacologically relevant biological activities.
描述(由申请人提供):聚酮化合物是一个大量的结构上多样化的天然产品,具有广泛的生物活性。这些聚酮化合物虽然结构上复杂且富含立体化学,但通过可预测的模块化聚酮化合物合酶(PKSS)范式在生物系统中优雅合成。 PKS的模块化性质为新型化合物的工程提供了重要的机会。然而,当前对聚酮化合物组装中涉及的生化反应的理解不完全理解,对PKS的功能模块的合理利用限制。拟议的研究的目的是确定限制通过混合PKS生长的聚酮化合物处理的动力学瓶颈。我们建议通过以下特定目的实现此目标:i)构建一个分离的双相系统,该系统代表6-脱氧硫醇乙烯醇B合酶(DEBS)的模块1和3; ii)确定整个解离双峰系统的反应动力学和每个不同的生物化学反应,以识别聚酮化合物加工的速率限制步骤; Ill)评估其他解散的双相杂种PKS中限制速率的生化反应,以确定聚酮化合物加工中相同的步骤是否在其他嵌合系统中产生瓶颈。这些目标将通过构建酰基蛋白结构域(ACP)和Keto合酶 - 酰基转移酶didomain([ks] [at])从DEBS PKS构建分离的混合PKS来实现。在该系统中,将通过Radio-SDS Page和Radio-TLC研究域酰化和Ketide-Unit伸长的动力学。拟议的研究将确定利用嵌合PKS生产聚酮化合物的当前局限性。我们预计,拟议的研究的结果将通过提高对政治聚酮化合物抗生素生物合成的基本原理的当前理解,广泛适用于化学工程。最终,我们希望我们的发现能为具有潜在抗生素,抗肿瘤和其他药理学相关的生物学活动的新型聚酮化合物的合理工程贡献重要工具。
公共卫生相关性:拟议的机械研究的见解将用于识别并有效地生产具有药理学相关的生物学活动的新型聚酮化合物。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Louise Karine Charkoudian其他文献
Louise Karine Charkoudian的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Louise Karine Charkoudian', 18)}}的其他基金
Functional Hybrid Natural Product Synthases by Tracking Acyl Carrier Protein Binding and Conformational Dynamics
通过跟踪酰基载体蛋白结合和构象动力学进行功能性杂化天然产物合成
- 批准号:
9171419 - 财政年份:2016
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
Functional Hybrid Natural Product Synthases by Tracking Acyl Carrier Protein Binding and Conformational Dynamics
通过跟踪酰基载体蛋白结合和构象动力学进行功能性杂化天然产物合成
- 批准号:
10581893 - 财政年份:2016
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
Functional Hybrid Natural Product Synthases by Tracking Acyl Carrier Protein Binding and Conformational Dynamics
通过跟踪酰基载体蛋白结合和构象动力学进行功能性杂化天然产物合成
- 批准号:
10045624 - 财政年份:2016
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
Mechanistic analysis of 6-deoxyerythronolide B synthase
6-脱氧赤酮内酯B合酶的机理分析
- 批准号:
7803213 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
Mechanistic analysis of 6-deoxyerythronolide B synthase
6-脱氧赤酮内酯B合酶的机理分析
- 批准号:
7970932 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
相似国自然基金
载体蛋白上丙二酸单酰基的甲酯化催化机制的研究
- 批准号:32370042
- 批准年份:2023
- 资助金额:50 万元
- 项目类别:面上项目
烯酰基-酰基载体蛋白还原酶(InhA)抑制剂的设计、合成与抗结核药理活性研究
- 批准号:82204192
- 批准年份:2022
- 资助金额:30.00 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
烯酰基-酰基载体蛋白还原酶(InhA)抑制剂的设计、合成与抗结核药理活性研究
- 批准号:
- 批准年份:2022
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
基于酰基载体蛋白定量调控机制重设计真菌I型脂肪酸合酶
- 批准号:22177018
- 批准年份:2021
- 资助金额:63 万元
- 项目类别:面上项目
酰基载体蛋白ACP变构驱动的酰基转移分子机制研究
- 批准号:21877110
- 批准年份:2018
- 资助金额:67.5 万元
- 项目类别:面上项目
相似海外基金
Acyl-homoserine lactone signal fidelity enforcing mechanism in bacterial communication
细菌通讯中酰基高丝氨酸内酯信号保真度执行机制
- 批准号:
9012889 - 财政年份:2016
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
Mitochondrial Fatty Acid Synthesis and the Coordinate Regulation of Respiration
线粒体脂肪酸合成与呼吸的协调调节
- 批准号:
10254273 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
Mitochondrial Fatty Acid Synthesis and the Coordinate Regulation of Respiration
线粒体脂肪酸合成与呼吸的协调调节
- 批准号:
10000162 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别:
Long lasting ghrelin derivatives for the treatment of cancer cachexia
用于治疗癌症恶病质的长效生长素释放肽衍生物
- 批准号:
8523562 - 财政年份:2013
- 资助金额:
$ 5.3万 - 项目类别: