Functional Analysis of Pirt and Pirt2: novel regulators of TRP channels
Pirt 和 Pirt2 的功能分析:TRP 通道的新型调节剂
基本信息
- 批准号:8118599
- 负责人:
- 金额:$ 31.46万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2010
- 资助国家:美国
- 起止时间:2010-08-01 至 2014-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAffectAfferent NeuronsBehavioralBindingBinding ProteinsBiochemicalBiological ProcessC-terminalCellsChemicalsComplexDataEsthesiaFamilyGenesGoalsIn VitroKnockout MiceMediatingMentholMolecularMusNamesNeuraxisNeuronsNociceptionPainPain managementPharmaceutical PreparationsPhenotypePhosphatidylinositol 4,5-DiphosphatePhosphatidylinositolsPlayPropertyProteinsRegulationResearchRoleSiteSpinal GangliaSystemTRPV1 geneTechniquesTestingTransmembrane DomainWhole-Cell RecordingsWild Type MouseXenopus oocytebehavior testchronic paincold temperaturein vivonovelpublic health relevancereceptorresponsesensor
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): The long-term objective of our research is to understand how TRP activities are regulated. Recently, we identified a novel gene, called phosphoinositide interacting regulator of TRP (Pirt), which is highly expressed in pain-sensing, or nociceptive neurons in dorsal root ganglia (DRG) and absent in the central nervous system. Pirt encodes a two-transmembrane domain protein. Behavioral and electrophysiological studies of Pirt null mice suggest that Pirt functions as a positive regulator of TRPV1. Biochemical analysis shows that Pirt binds both TRPs and phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PIP2). Importantly, Pirt enhances TRPV1 activity via PIP2. Our preliminary data suggest that Pirt can also bind and modulate TRPM8, a molecular sensor for cold sensation and menthol. In addition, we identified another structurally related PIP2 binding protein, called Pirt2. Interestingly, Pirt2 also binds certain TRPs including TRPA1 and TRPV1. In this proposal, we will take behavioral, electrophysiological, and biochemical approaches to further study the role of Pirt and Pirt2 in regulating these PIP2-sensitive TRP channels. Aim I is to assess whether the positive effect of Pirt on TRPM8 is also found in cultured DRG neurons by comparing neurons from wild-type and Pirt null mice. We will study how Pirt affects channel properties of TRPM8 at the single channel level. To determine whether Pirt affects TRPM8-mediated cold sensation in vivo, we will perform previously described behavioral tests on Pirt null mice and their wild-type littermates. In Aim II, we will study the molecular mechanism of how Pirt regulates TRPM8. We will employ biochemical approach to determine whether TRPM8 and Pirt form a complex in DRG neurons and which domains in Pirt and TRPM8 are required for their binding. Then we will assess whether Pirt and PIP2 require each other to enhance TRPM8. Aim III is to determine whether Pirt2 plays role in modulation of TRPA1 via PIP2. We will test the hypothesis that Pirt2 is involved in the PIP2 inhibitory effect on TRPV1. By analyzing the behavioral phenotypes of Pirt2 knockout mice, we will know whether Pirt2 plays role in TRPA1- and TRPV1-mediated pain sensation. The proposed analysis of Pirt and Pirt2 will facilitate our understanding of TRP regulation.
PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Transient receptor potential (TRP) channels are involved in many fundamental biological processes including pain sensation. Our studies suggest that Pirt and Pirt2 represent a novel family of TRP channel regulators. Therefore, functional analysis of Pirt and Pirt2 should facilitate our understanding of TRP modulation and thereby open the door for developing novel drugs to treat conditions like chronic pain.
描述(由申请人提供):我们研究的长期目标是了解 TRP 活动是如何监管的。最近,我们发现了一种新基因,称为 TRP 磷酸肌醇相互作用调节因子 (Pirt),该基因在背根神经节 (DRG) 的痛觉或伤害性神经元中高度表达,但在中枢神经系统中不存在。 Pirt 编码两次跨膜结构域蛋白。 Pirt 无效小鼠的行为和电生理学研究表明 Pirt 作为 TRPV1 的正调节因子发挥作用。生化分析表明 Pirt 可结合 TRP 和 4,5-二磷酸磷脂酰肌醇 (PIP2)。重要的是,Pirt 通过 PIP2 增强 TRPV1 活性。我们的初步数据表明 Pirt 还可以结合和调节 TRPM8(一种冷感和薄荷醇的分子传感器)。此外,我们还鉴定了另一种结构相关的 PIP2 结合蛋白,称为 Pirt2。有趣的是,Pirt2 还结合某些 TRP,包括 TRPA1 和 TRPV1。在本提案中,我们将采用行为学、电生理学和生化方法来进一步研究 Pirt 和 Pirt2 在调节这些 PIP2 敏感 TRP 通道中的作用。目的 I 是通过比较野生型和 Pirt null 小鼠的神经元,评估 Pirt 对 TRPM8 的积极作用是否也存在于培养的 DRG 神经元中。我们将研究 Pirt 如何在单通道级别影响 TRPM8 的通道特性。为了确定 Pirt 是否影响体内 TRPM8 介导的冷感觉,我们将对 Pirt 无效小鼠及其野生型同窝小鼠进行先前描述的行为测试。在Aim II中,我们将研究Pirt如何调节TRPM8的分子机制。我们将采用生化方法来确定 TRPM8 和 Pirt 是否在 DRG 神经元中形成复合物,以及 Pirt 和 TRPM8 中的哪些结构域是它们结合所必需的。然后我们将评估Pirt和PIP2是否需要彼此来增强TRPM8。目标 III 是确定 Pirt2 是否在通过 PIP2 调节 TRPA1 中发挥作用。我们将检验 Pirt2 参与 PIP2 对 TRPV1 的抑制作用的假设。通过分析Pirt2敲除小鼠的行为表型,我们将了解Pirt2是否在TRPA1和TRPV1介导的痛觉中发挥作用。对 Pirt 和 Pirt2 的拟议分析将有助于我们对 TRP 监管的理解。
公共卫生相关性:瞬时受体电位 (TRP) 通道涉及许多基本生物过程,包括痛觉。我们的研究表明 Pirt 和 Pirt2 代表了一个新型的 TRP 通道调节剂家族。因此,Pirt 和 Pirt2 的功能分析应该有助于我们对 TRP 调节的理解,从而为开发治疗慢性疼痛等疾病的新药打开大门。
项目成果
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