SMOOTH MUSCLE CELL PROLIFERATION IN HUMAN CORONARY ARTERY BYPASS GRAFTS

人冠状动脉搭桥移植物中平滑肌细胞的增殖

基本信息

  • 批准号:
    7997186
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 36.13万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-01-01 至 2012-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Coronary artery disease, leading to myocardial infarction and ischemia, affects millions of people and is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Invasive techniques such as coronary artery bypass grafting (CABG) using the saphenous vein (SV) or internal mammary artery (IMA) are used to alleviate the sequelae of arterial occlusion. Unfortunately, restenosis, due to proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMCs) in the grafted venous conduit, occurs within months to years with a gradual reduction in patency. Surprisingly, the IMA conduits are spared from the pathologic effects of fibroproliferation. However, the underlying cellular and molecular mechanisms, which are the basis for this difference, are unclear. Mechanical forces play an important role in the pathogenesis of vein graft disease. Alterations in shear stress result in the release of vasoactive mediators and modulate gene expression in VSMCs. Recently, we observed temporal inactivation of PTEN, a multifunctional lipid phosphatase, causing proliferation of SV SMCs, and that PTEN overexpression decreased IGF-1 receptors and cell proliferation. We also found that increased connexin43 (Cx43) expression following stimulation of SMCs with angiotensin II (Ang II) and IGF-1 significantly increases proliferation in the SMCs of SV than in the IMA. Since PTEN modulates cell signaling and cell growth, and communication between cells involving Cx43 plays a crucial role in the development of intimal hyperplasia, investigation of the regulatory role of PTEN in Cx43 expression and IGF-1 and Ang II- activated signaling, along with associated pro-hyperplasia pathways is now proposed. The central hypothesis is that PTEN decreases IGF-1 receptors in a feedback manner to regulate angiotensin II-IGF-1- induced proliferation and survival of smooth muscle cells from human CABG conduits by controlling PI3K-Akt/PKB pro-hyperplasia pathway and MAPK-AP-1-Cx43 expression. AIM 1: To examine the feedback effect of PTEN on IGF-1- and Ang-II-induced IGF-1 receptor expression and activation of the PI3K-Akt/PKB and MAPK pathways in SMCs of human SV and IMA and on the resultant proliferation. AIM 2: To investigate the effect of PTEN overexpression on the expression and activation of MAPK-AP-1-Cx43 in IGF-1- and Ang-II-stimulated SMCs of human SV and IMA, and on the resultant proliferation. AIM 3: To examine the effect of PTEN overexpression on Ang-II and IGF-1-induced expression and activation of cyclin- dependent kinase inhibitors (CKIs; p21, p27, and p53), cyclin D and E, Rb protein and E2F in SMCs of human SV and IMA, and on the resultant proliferation. The comparison of the precise mechanisms involved in the development of hyperplasia in SV and IMA bypass grafts should provide an opportunity to formulate superior therapeutic strategies. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Long term outcome of coronary artery bypass surgeries is compromised by re-closure of the vessels, which predominantly occurs in saphenous vein grafts while the internal mammary artery remains almost resistant to re-closure. In this project experiments are proposed to examine the underlying precise mechanisms at the cellular and molecular level. The information obtained from this study should provide an opportunity to formulate superior therapeutic approaches.
描述(由申请人提供):冠状动脉疾病会导致心肌梗塞和缺血,影响数百万人,是全世界发病和死亡的主要原因之一。使用隐静脉 (SV) 或乳内动脉 (IMA) 的冠状动脉旁路移植术 (CABG) 等侵入性技术可用于减轻动脉闭塞的后遗症。不幸的是,由于移植静脉导管中血管平滑肌细胞(VSMC)的增殖,在数月至数年内会发生再狭窄,并且通畅率逐渐降低。令人惊讶的是,IMA 导管免受纤维增殖的病理影响。然而,作为这种差异基础的潜在细胞和分子机制尚不清楚。机械力在静脉移植疾病的发病机制中起着重要作用。剪切应力的变化导致血管活性介质的释放并调节 VSMC 中的基因表达。最近,我们观察到 PTEN(一种多功能脂质磷酸酶)暂时失活,导致 SV SMC 增殖,并且 PTEN 过度表达会降低 IGF-1 受体和细胞增殖。我们还发现,用血管紧张素 II (Ang II) 和 IGF-1 刺激 SMC 后,连接蛋白 43 (Cx43) 表达增加,SV SMC 的增殖显着高于 IMA。由于 PTEN 调节细胞信号传导和细胞生长,并且涉及 Cx43 的细胞之间的通讯在内膜增生的发展中起着至关重要的作用,因此研究 PTEN 对 Cx43 表达和 IGF-1 和 Ang II 激活信号传导的调节作用,以及相关的现在提出了促增生途径。中心假设是 PTEN 以反馈方式降低 IGF-1 受体,通过控制 PI3K-Akt/PKB 促增生途径和 MAPK- 来调节血管紧张素 II-IGF-1 诱导的人 CABG 导管平滑肌细胞的增殖和存活。 AP-1-Cx43 表达。目的 1:检查 PTEN 对 IGF-1 和 Ang-II 诱导的 IGF-1 受体表达以及人 SV 和 IMA SMC 中 PI3K-Akt/PKB 和 MAPK 通路的激活以及由此产生的增殖的反馈作用。目的 2:研究 PTEN 过表达对 IGF-1 和 Ang-II 刺激的人 SV 和 IMA SMC 中 MAPK-AP-1-Cx43 的表达和激活以及由此产生的增殖的影响。目标 3:检查 PTEN 过表达对 Ang-II 和 IGF-1 诱导的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKI;p21、p27 和 p53)、细胞周期蛋白 D 和 E、Rb 蛋白和 E2F 的表达和激活的影响。人类 SV 和 IMA 的 SMC,以及由此产生的增殖。 SV 和 IMA 旁路移植物增生发展的精确机制的比较应该为制定更好的治疗策略提供机会。公众健康相关性:冠状动脉搭桥手术的长期结果会受到血管重新闭合的影响,这主要发生在隐静脉移植物中,而乳内动脉仍然几乎无法抵抗重新闭合。在该项目中,建议进行实验以在细胞和分子水平上检查潜在的精确机制。从这项研究中获得的信息应该为制定更好的治疗方法提供机会。

项目成果

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