Cardiovascular Effect of the Vitamin D Endocrine System.

维生素 D 内分泌系统对心血管的影响。

基本信息

  • 批准号:
    7264222
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 37.86万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-04-15 至 2012-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Accumulating clinical and experimental evidence has supported an important role of the vitamin D endocrine system in the regulation of cardiovascular functions. For instance, vitamin D therapy has been shown to significantly reduce the risk of cardiovascular death among hemodialysis patients. The renin-angiotensin system (RAS) plays a central role in the maintenance of electrolyte, extracellular volume and blood pressure homeostasis; over-activation of the RAS has been well known to cause cardiovascular problems such as hypertension, cardiac hypertrophy and atherosclerosis. In the past years we had obtained a great deal of evidence demonstrating that vitamin D regulates the RAS by suppressing renin biosynthesis. We found that disruption of the vitamin D signaling in mice results in activation of the RAS, leading to high blood pressure and cardiac hypertrophy, and that 1,25-dihydroxyvitamin D3 directly suppresses renin gene transcription by a VDR-dependent mechanism. In this application, we will continue to explore the physiological and pharmacological effects of vitamin D on the RAS by proposing three Specific Aims. The first Aim is to further define the role of vitamin D and parathyroid hormone (PTH) in the regulation of the RAS in vivo by transgenic approach. We will study transgenic (Tg) mice overexpressing human (h) VDR in renin-producing JG cells as well as VDR knockout (KO) mice that express the hVDR transgene (VDRKO-hVDR) only in JG cells. Parallel analyses of wild-type, VDRKO, Tg-hVDR and VDRKO-hVDR mice will allow us to further clarify the in vivo role of vitamin D and PTH in the regulation of renin gene expression. The second Aim is to elucidate the molecular mechanism underlying the regulation of renin gene expression by vitamin D. Based on our existing evidence, we will focus on exploring two indirect mechanisms: one is that vitamin D suppresses renin expression via stimulating other transcriptional represser, and the other is that VDR physically interacts with other factors that regulate renin transcription via cyclic AMP response element (CRE) in renin gene promoter. The third Aim is to explore the potential of vitamin D analogs as renin inhibitors and anti- hypertensive agents. Our discovery of vitamin D as a potent negative endocrine regulator of the RAS provides a molecular basis to explore the potential of vitamin D analogs as renin inhibitors for therapeutic purposes. We have identified a group of low calcemic vitamin D analogs that can effectively suppress renin biosynthesis and plasma renin activity in cell cultures and in mice. We will further test the efficacy of these analogs to reduce renin production and to lower blood pressure in high-renin hypertensive animal models such as the Goldblatt hypertensive rats and spontaneously hypertensive rats. These studies will further enhance our understanding of the novel physiology of the vitamin D endocrine system and its pharmacological applications in the regulation of the RAS and cardiovascular system.
描述(由申请人提供):积累的临床和实验证据支持维生素 D 内分泌系统在心血管功能调节中的重要作用。例如,维生素 D 疗法已被证明可以显着降低血液透析患者心血管死亡的风险。肾素-血管紧张素系统(RAS)在维持电解质、细胞外容量和血压稳态方面发挥着核心作用;众所周知,RAS 过度激活会导致高血压、心脏肥大和动脉粥样硬化等心血管问题。在过去的几年中,我们获得了大量证据证明维生素 D 通过抑制肾素生物合成来调节 RAS。我们发现,小鼠体内维生素 D 信号传导的破坏会导致 RAS 激活,从而导致高血压和心脏肥大,并且 1,25-二羟基维生素 D3 通过 VDR 依赖性机制直接抑制肾素基因转录。在此应用中,我们将通过提出三个具体目标,继续探索维生素 D 对 RAS 的生理和药理作用。第一个目的是通过转基因方法进一步明确维生素 D 和甲状旁腺激素 (PTH) 在体内 RAS 调节中的作用。我们将研究在产生肾素的 JG 细胞中过度表达人 (h) VDR 的转基因 (Tg) 小鼠以及仅在 JG 细胞中表达 hVDR 转基因 (VDRKO-hVDR) 的 VDR 敲除 (KO) 小鼠。对野生型、VDRKO、Tg-hVDR 和 VDRKO-hVDR 小鼠的平行分析将使我们进一步阐明维生素 D 和 PTH 在调节肾素基因表达中的体内作用。第二个目的是阐明维生素D调节肾素基因表达的分子机制。根据现有证据,我们将重点探索两种间接机制:一是维生素D通过刺激其他转录抑制子来抑制肾素表达,二是维生素D通过刺激其他转录抑制子来抑制肾素表达。另一个是VDR通过肾素基因启动子中的环AMP反应元件(CRE)与其他调节肾素转录的因子发生物理相互作用。第三个目标是探索维生素 D 类似物作为肾素抑制剂和抗高血压药物的潜力。我们发现维生素 D 作为 RAS 的有效负内分泌调节剂,为探索维生素 D 类似物作为肾素抑制剂用于治疗目的的潜力提供了分子基础。我们已经鉴定出一组低血钙维生素 D 类似物,可以有效抑制细胞培养物和小鼠中的肾素生物合成和血浆肾素活性。我们将进一步测试这些类似物在高肾素高血压动物模型(例如Goldblatt高血压大鼠和自发性高血压大鼠)中减少肾素产生和降低血压的功效。这些研究将进一步加深我们对维生素 D 内分泌系统的新颖生理学及其在 RAS 和心血管系统调节中的药理学应用的理解。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Yan Chun LI其他文献

Yan Chun LI的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Yan Chun LI', 18)}}的其他基金

Roles of m6A mRNA Methylation in Innate Immunity
m6A mRNA 甲基化在先天免疫中的作用
  • 批准号:
    10676807
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Roles of m6A mRNA Methylation in Innate Immunity
m6A mRNA 甲基化在先天免疫中的作用
  • 批准号:
    10268233
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Roles of m6A mRNA Methylation in Innate Immunity
m6A mRNA 甲基化在先天免疫中的作用
  • 批准号:
    10676807
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Roles of m6A mRNA Methylation in Innate Immunity
m6A mRNA 甲基化在先天免疫中的作用
  • 批准号:
    10462625
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
(PQA1) Mechanism of Vitamin D Chemoprevention Against Colon Cancer
(PQA1) 维生素 D 化学预防结肠癌的机制
  • 批准号:
    8590842
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
(PQA1) Mechanism of Vitamin D Chemoprevention Against Colon Cancer
(PQA1) 维生素 D 化学预防结肠癌的机制
  • 批准号:
    8912882
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
(PQA1) Mechanism of Vitamin D Chemoprevention Against Colon Cancer
(PQA1) 维生素 D 化学预防结肠癌的机制
  • 批准号:
    8724458
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
New drug VS-110 for treating inflammatory bowel diseases
治疗炎症性肠病新药VS-110
  • 批准号:
    8586283
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
(PQA1) Mechanism of Vitamin D Chemoprevention Against Colon Cancer
(PQA1) 维生素 D 化学预防结肠癌的机制
  • 批准号:
    9142043
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Novel drug VS-105 for treatment of diabetic nephropathy
治疗糖尿病肾病新药VS-105
  • 批准号:
    8313361
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:

相似国自然基金

醛固酮瘤丙酸代谢异常通过MMA-肥大细胞-5-羟色胺-PCCA环路促进醛固酮合成的机制研究
  • 批准号:
    82300887
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
苯丙氨酰tRNA合成酶α(FARSA)调控脂肪细胞脂质代谢的机制研究
  • 批准号:
    82300954
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
多组学研究STAT3调控CKMT2和CD36-FABP4影响脂肪细胞参与乳腺癌细胞磷酸肌酸合成的耐药代谢重编程
  • 批准号:
    82360604
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    32 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
微生物固定二氧化碳合成琥珀酸的代谢流调控及其机制解析
  • 批准号:
    22378166
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    50 万元
  • 项目类别:
    面上项目
基于T细胞代谢重编程研究二十五味儿茶丸通过促进亚精胺合成纠正Treg/Th17失衡治疗类风湿关节炎的作用机制
  • 批准号:
    82360862
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    32 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目

相似海外基金

Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis FAS-II dehydratases
结核分枝杆菌 FAS-II 脱水酶抑制剂
  • 批准号:
    10038295
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis FAS-II dehydratases
结核分枝杆菌 FAS-II 脱水酶抑制剂
  • 批准号:
    10190829
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Sudden cardiac arrest and circulating hydrogen sulfide
心脏骤停和循环硫化氢
  • 批准号:
    9914150
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Sudden cardiac arrest and circulating hydrogen sulfide
心脏骤停和循环硫化氢
  • 批准号:
    10396567
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
Sudden cardiac arrest and circulating hydrogen sulfide
心脏骤停和循环硫化氢
  • 批准号:
    10170417
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 37.86万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了