Catalysis by Prostaglandin Endoperoxide H Synthases

前列腺素内过氧化物 H 合成酶的催化

基本信息

  • 批准号:
    7317189
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 44.02万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-09-01 至 2011-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The long-term goal of our studies is to understand how prostaglandin (PG) synthesis is regulated. There are two PGH synthases (PGHS-1 and -2) each able to catalyze the committed step in PG formation-oxygenation of the omega 6 fatty acid arachidonic acid (AA) or the co3 fatty acid eicosapentaenoic acid. PGHSs, also known as cyclooxygenases (COXs), are products of different genes; typically, PGHS-1 is expressed constitutively, while PGHS-2 is expressed transiently. Each PGHS isoform subserves different biologies, and a central question is how this can occur. PGHS-1 displays negative substrate cooperativity. We posit that this restricts PGHS-1 to operating only at high AA concentrations when a bolus of PGs is required for a pulsatile, housekeeping event-something that could happen at any time during the cell cycle. Unlike PGHS-1, PGHS-2 can function at all substrate concentrations. We suggest that its normal function is to provide a slow, continuous synthesis of PGs during a 1-2 h period preceding cell differentiation or replication when AA levels are low and PGHS-2 is briefly present. In short, we hypothesize that regulation of PGHS-1 activity is kinetic while control of PGHS-2 activity resides in its expression. These ideas can explain how when the isoforms are co-expressed in cells, PGHS-2 can be active while PGHS-1 is latent. The kinetic properties of PGHS-1 permit its functioning in vitro only when AA or EPA levels reach > 1-2 uM. It is probably rare that cellular EPA levels become this high; moreover, EPA is a very poor substrate for PGHS-1. So we suggest that except at unusually high EPA/AA ratios, EPA does not function as a substrate for PGHS-1 in vivo. Some beneficial effects of dietary fish oil could relate to the inactivity of PGHS-1 with EPA. Specific Aim #1 will test our concepts about the differences in the abilities of PGHS-1 and PGHS-2 to oxygenate low vs. high concentrations of endogenous AA vs. EPA in cells. Fibroblasts expressing PGHS-1 or PGHS-2 and having different EPA/AA ratios in their phospholipids will be cultured. PGE2 and PGEj, synthesis will be measured with cells stimulated to mobilize low vs. high levels of endogenous substrates. To determine if PGHS-1 can oxygenate EPA in vivo, PGHS-2 null mice will be fed fish oil and urinary, EPA-derived PGs will be quantified. Specific Aim #2 will examine an unexplored aspect of the control of PGHS-2 expression-protein degradation. Compared to PGHS-1 degradation, PGHS-2 degradation is rapid (tj/2 ~ 2 h). We have identified a 27 amino acid instability element (27-IE) near the C-terminus of PGHS-2 that targets it to the ER-associated degradation system. We will define structural features of the 27-IE involved in its function and will phenotype a newly engineered PGHS-2 knock-in mouse having a non-functional 27-IE.
描述(由申请人提供):我们研究的长期目标是了解前列腺素(PG)合成是如何调节的。有两种 PGH 合酶(PGHS-1 和 -2),每种都能够催化 omega 6 脂肪酸花生四烯酸 (AA) 或 co3 脂肪酸二十碳五烯酸氧化的 PG 形成中的关键步骤。 PGHS,也称为环氧合酶(COX),是不同基因的产物;通常,PGHS-1 是组成型表达,而 PGHS-2 是瞬时表达。每种 PGHS 异构体都有不同的生物学功能,一个中心问题是这是如何发生的。 PGHS-1 显示负底物协同性。我们推测,这限制了 PGHS-1 仅在高 AA 浓度下工作,此时需要大量 PG 来进行脉动的内务事件(细胞周期中的任何时间都可能发生这种情况)。与 PGHS-1 不同,PGHS-2 可以在所有底物浓度下发挥作用。我们认为其正常功能是在细胞分化或复制之前的 1-2 小时内,当 AA 水平较低且 PGHS-2 短暂存在时,提供缓慢、连续的 PG 合成。简而言之,我们假设 PGHS-1 活性的调节是动态的,而 PGHS-2 活性的控制在于其表达。这些想法可以解释当异构体在细胞中共表达时,PGHS-2 可以活跃而 PGHS-1 是潜伏的。仅当 AA 或 EPA 水平达到 > 1-2 uM 时,PGHS-1 的动力学特性才允许其在体外发挥作用。细胞 EPA 水平达到如此高的情况可能很少见。此外,EPA 是 PGHS-1 的一种非常差的底物。因此,我们建议,除非 EPA/AA 比例异常高,否则 EPA 在体内不起 PGHS-1 底物的作用。膳食鱼油的一些有益作用可能与 PGHS-1 与 EPA 的不活性有关。具体目标 #1 将测试我们关于 PGHS-1 和 PGHS-2 氧化细胞内低浓度和高浓度内源 AA 和 EPA 的能力差异的概念。将培养表达PGHS-1或PGHS-2并且其磷脂中具有不同EPA/AA比率的成纤维细胞。 PGE2 和 PGEj 的合成将通过刺激细胞动员低水平与高水平的内源底物来测量。为了确定 PGHS-1 是否可以在体内氧化 EPA,将给 PGHS-2 缺失小鼠喂食鱼油,并对尿中 EPA 衍生的 PG 进行定量。具体目标#2 将检查 PGHS-2 表达蛋白质降解控制的一个未探索的方面。与PGHS-1降解相比,PGHS-2降解迅速(tj/2~2 h)。我们在 PGHS-2 C 末端附近鉴定了一个由 27 个氨基酸组成的不稳定元件 (27-IE),该元件将其靶向 ER 相关降解系统。我们将定义与其功能相关的 27-IE 的结构特征,并对具有非功能性 27-IE 的新工程 PGHS-2 敲入小鼠进行表型分析。

项目成果

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