Cytokine Dysregulation in GM-CSF Autoimmunity

GM-CSF 自身免疫中的细胞因子失调

基本信息

  • 批准号:
    7278675
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 27.02万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-09-01 至 2011-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Idiopathic pulmonary alveolar proteinosis (PAP) is a newly recognized autoimmune disorder characterized by neutralizing autoantibodies to granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GMCSF) and severely dysregulated lung surfactant metabolism, the GM-CSh requirement in normal surfactant homeostasis is evidenced by studies of GM-CSF-deficient mice which develop a PAP-like syndrome reversible with exogenous GM-CSF. How GM-CSF maintains surfactant homeostasis is unknown. Human PAP alveolar macrophages (AM) can produce and respond to GM-CSF but have low expression of the nuclear transcription factor, peroxisome proliferator-activated receptor qamma (PPARgamma). GM-CSF upregulates PPARgamma, suggesting a GM-CSF-PPARgamma link in human PAP. Interestingly, PPARgamma deficiency is also linked to B cell hyperactivity and autoimmunity in experimental models. Other cytokine anomalies associated with B cell dysfunction occur in PAP. lnterleukm-10 (IL-10), a pleiotropic cytokine that stimulates antibody synthesis, is elevated in PAP lung and blood and blocks AM GM-CSF production. Activin A, a cytokine that may restrain B cell cycling, is upregulated by GM-CSF, and is also reduced in PAP. Thus, these data suggest that the presence of neutralizing auto-antibodies to GMCSF in PAP results in cytokine dysregulation, severely impaired surfactant catabolism and clinical disease. Depletion of B lymphocytes has shown promising clinical results in autoimmune disease. Rituximab, a chimeric murine-human monoclonal antibody directed against the B cell-specific membrane antigen CD20, selectively depletes B cells. Based upon our PAP data, it is hypothesized that reducing PAP B Cells in the context of a Rituximab clinical trial will diminish levels of anti- GM-CSF antibodies, and thus resolve pulmonary disease. Mechanism studies outlined in Aims 1-3 will be conducted on immune cells from lung and blood at baseline and post Rituximab therapy. Aim 1 will investigate: (a) effects of IL-10, activin A, and PPARgamma on untreated PAP B cell proliferation and anti- GM-CSF synthesis; and (b) B cell levels and anti-GM-CSF liters. Aim 2 will examine the role of PAP AM in localized B-cell regulation, specifically: (a) GM-CSF effect on expression of IL-10, activin A and follistatin, (activin A inhibitor); and (b) activin A effect on PPARgamma expression. Aim 3 will examine PAP T cells for: (a) regulation of PAP B cell synthesis of anti-GM-CSF; and (b) regulatory phenotype (CD4/CD25, PPARgamma expression), cytokines (activin A, IL-2, IL-10), and proliferation. The long-term objective of this application is to delineate relationships among immune cells, cytokines and anti-GM-CSF autoantibody in PAP pathophysiology. The rituximab trial offers a unique opportunity to explore effects of B cell depletion on PAP pulmonary AM function and at the same time investigate new therapy that may improve the lung disease in PAP.
描述(由申请人提供):特发性肺泡蛋白沉积症(PAP)是一种新认识的自身免疫性疾病,其特征是中和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GMCSF)自身抗体和肺表面活性物质代谢严重失调,正常表面活性剂稳态中需要GM-CSh对 GM-CSF 缺陷小鼠的研究证明,这些小鼠会出现可通过外源性药物逆转的 PAP 样综合征GM-CSF。 GM-CSF 如何维持表面活性剂稳态尚不清楚。人 PAP 肺泡巨噬细胞 (AM) 可以产生 GM-CSF 并对其作出反应,但核转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体 qamma (PPARgamma) 的表达较低。 GM-CSF 上调 PPARgamma,表明 GM-CSF-PPARgamma 与人类 PAP 存在联系。有趣的是,在实验模型中,PPARgamma 缺乏也与 B 细胞过度活跃和自身免疫有关。 PAP 中出现与 B 细胞功能障碍相关的其他细胞因子异常。 Interleukm-10 (IL-10) 是一种刺激抗体合成的多效细胞因子,在 PAP 肺和血液中升高,并阻止 AM GM-CSF 的产生。激活素 A 是一种可能抑制 B 细胞循环的细胞因子,被 GM-CSF 上调,在 PAP 中也被下调。因此,这些数据表明,PAP 中 GMCSF 中和自身抗体的存在会导致细胞因子失调、表面活性剂分解代谢严重受损和临床疾病。 B 淋巴细胞的耗竭在自身免疫性疾病中显示出有希望的临床结果。利妥昔单抗是一种针对 B 细胞特异性膜抗原 CD20 的嵌合鼠-人单克隆抗体,可选择性地消耗 B 细胞。根据我们的 PAP 数据,假设在利妥昔单抗临床试验中减少 PAP B 细胞将降低抗 GM-CSF 抗体的水平,从而解决肺部疾病。目标 1-3 中概述的机制研究将在基线和利妥昔单抗治疗后对来自肺和血液的免疫细胞进行。目标 1 将研究: (a) IL-10、激活素 A 和 PPARgamma 对未经处理的 PAP B 细胞增殖和抗 GM-CSF 合成的影响; (b) B细胞水平和抗GM-CSF升。目标 2 将检查 PAP AM 在局部 B 细胞调节中的作用,特别是: (a) GM-CSF 对 IL-10、激活素 A 和卵泡抑素(激活素 A 抑制剂)表达的影响; (b) 激活素 A 对 PPARgamma 表达的影响。目标 3 将检查 PAP T 细胞的: (a) 调节 PAP B 细胞合成抗 GM-CSF; (b) 调节表型(CD4/CD25、PPARgamma 表达)、细胞因子(激活素 A、IL-2、IL-10)和增殖。该应用的长期目标是描绘 PAP 病理生理学中免疫细胞、细胞因子和抗 GM-CSF 自身抗体之间的关系。利妥昔单抗试验提供了一个独特的机会来探索 B 细胞耗竭对 PAP 肺 AM 功能的影响,同时研究可能改善 PAP 肺部疾病的新疗法。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
An open-label trial of rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis.
利妥昔单抗治疗肺泡蛋白沉积症的开放标签试验。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2011-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Kavuru, M S;Malur, A;Marshall, I;Barna, B P;Meziane, M;Huizar, I;Dalrymple, H;Karnekar, R;Thomassen, M J
  • 通讯作者:
    Thomassen, M J
Rituximab therapy in pulmonary alveolar proteinosis improves alveolar macrophage lipid homeostasis.
利妥昔单抗治疗肺泡蛋白沉积症可改善肺泡巨噬细胞脂质稳态。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012-06-14
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.8
  • 作者:
    Malur A;Kavuru MS;Marshall I;Barna BP;Huizar I;Karnekar R;Thomassen MJ
  • 通讯作者:
    Thomassen MJ
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