Molecular Definition Of Filarial And Related Nonfilarial Genes And Proteins

丝虫及相关非丝虫基因和蛋白质的分子定义

基本信息

项目摘要

Using an EST (expressed sequence tag) approach, we have been able to identify greater than 965 gene clusters from Wuchereria bancrofti microfilariae based on1687 ESTs. Interestingly, a surprisingly high percentage (584/965; 60%) of these clustered ESTs contain a putative signal peptide, and only 6 appear to be GPI anchored. When compared to Brugia malayi (Bm) mf ESTs/Clusters, 45% of the Wb clusters had matches to Bm ESTs (identities ranging from 86-100%) whereas fewer (22%) matched Onchocerca volvulus (Ov) mf ESTs (with identities ranging from 80-100%). Using a phage display L3 cDNA library of Brugia malayi and screens with known human receptors, we have identified, cloned and characterized distinct molecules that bind to the human IL-5R, IL-10R, and IL-13R. The molecule we term, Bm-IL5RBP Brugia malayi IL5Rbinding protein has been expressed at high levels in a manner that retains its ability to bind to the human receptor. Antibodies raised to predicted immunogenic peptides inhibit the binding of rBm-IL5BP, and have been used to localize (by immuno-EM) Bm-IL5RBP to the surface of the infective stage larvae. The rBm-IL5BP does not itself prolong the survival of human eosinophils, but does inhibit the ability of human IL5 to prolong eosinophil survival. Interestingly, we have also identified a secreted product from Brugia malayi L3 that is chemotactic for human eosinophils. This secreted products signals through the G-coupled receptor CXCR3. As part of a consortium of many workers we have been part of the annotation of the filarial genome, a draft of which will be published in Sept, 2007. A separate proteomic analysis has also been completed using mass spectrospcopy in tandem with whole stage-specific tryptic digestion. Not only has the stage specific proteomes been completed for adult males, adult females, microfilariae, and infective larvae, but we have also completed the Brugia Wolbachia proteome and the excretory/secretory proteome. These analyses (still underway) have provided clear evidence that those genes encoding "hypothetical proteins" are real and have also identified close to 70% of all predicted open reading frames. An expanded approach to protective immunity in both filarial infections and in strongyloides is underway. ha Antigens affinity purified using sera from either mice immunized with irradiated larvae that show close to 100% protection to challenge infection with S. strongyloides or humans demonstrating immunity to Ss infection have identified 6 candidates that are being expressed in E. coli, yeast and baculovirus to determine which product can be made in large quantities to allow for protein based immunization experiments.
使用 EST(表达序列标签)方法,我们已经能够根据 1687 个 EST 从 Wuchereria bancrofti 微丝蚴中鉴定出超过 965 个基因簇。 有趣的是,这些聚集的 EST 中比例高得惊人(584/965;60%)含有假定的信号肽,并且只有 6 个似乎是 GPI 锚定的。与马来丝虫 (Bm) mf EST/簇相比,45% 的 Wb 簇与 Bm EST 匹配(身份范围为 86-100%),而只有少数 (22%) 与盘尾丝虫 (Ov) mf EST 匹配(身份范围为 86%)范围为 80-100%)。 使用马来丝虫噬菌体展示 L3 cDNA 文库并用已知的人类受体进行筛选,我们已经鉴定、克隆并表征了与人类 IL-5R、IL-10R 和 IL-13R 结合的不同分子。 我们称之为 Bm-IL5RBP 的分子,马来布鲁虫 IL5R 结合蛋白已以高水平表达,并保留了与人类受体结合的能力。 针对预测的免疫原性肽产生的抗体抑制 rBm-IL5BP 的结合,并已用于将 Bm-IL5RBP 定位(通过免疫 EM)至感染期幼虫的表面。 rBm-IL5BP本身并不延长人嗜酸性粒细胞的存活,但确实抑制人IL5延长嗜酸性粒细胞存活的能力。 有趣的是,我们还鉴定出了马来丝虫 L3 的一种分泌产物,它对人类嗜酸性粒细胞具有趋化作用。该分泌产物通过 G 偶联受体 CXCR3 发出信号。 作为由许多工作者组成的联盟的一部分,我们参与了丝虫基因组的注释,其草稿将于 2007 年 9 月发表。 使用质谱与全阶段特异性胰蛋白酶消化串联完成了单独的蛋白质组分析。 我们不仅完成了成年男性、成年女性、微丝蚴和感染性幼虫的阶段特异性蛋白质组,而且还完成了布鲁氏菌沃尔巴克氏体蛋白质组和排泄/分泌蛋白质组。 这些分析(仍在进行中)提供了明确的证据,证明那些编码“假设蛋白质”的基因是真实的,并且还鉴定了所有预测开放阅读框的近 70%。 针对丝虫感染和类圆线虫的保护性免疫的扩展方法正在进行中。 ha 抗原亲和力纯化,使用来自接受辐射幼虫免疫的小鼠(对类圆线虫感染具有接近 100% 的保护)或对类圆线虫感染具有免疫力的人类血清,已鉴定出 6 种在大肠杆菌、酵母和杆状病毒中表达的候选物确定哪种产品可以大量生产以进行基于蛋白质的免疫实验。

项目成果

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