X-RAY CRYSTALLOGRAPHY
X射线晶体学
基本信息
- 批准号:6816896
- 负责人:
- 金额:$ 10.01万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2004
- 资助国家:美国
- 起止时间:2004-04-01 至 2009-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The goal of this project is to provide detailed atomic-level understanding of the structural determinants that affect selective and potent inhibition of the activity of cysteine protease involved in parasitic infection. The causative agents of Chagas' disease, African sleeping sickness, malaria and leishmaniasis (Trypanosoma cruzi, Trypanosoma brucei, Plasmodium falciparum and several Leishmania species, respectively) each contain cysteine proteases that are critical to the life cycles or the organisms. These proteases have been identified and biochemically characterized. In collaboration with William Roush's synthetic chemistry group, the chemical, electrostatic and steric topology of these cysteine proteases will be mapped via high resolution X-ray crystallographic structures of the enzymes bound to several series of small molecule synthetic inhibitor. Macromolecular endogenous inhibitors of the proteases will also be studied in complex with the enzymes in order to detail extended modes of recognition and the impact of allosteric effects. As structural information has been the basis for numerous advances in the development of new therapeutics in the last 25 years, insights obtained from both small and macromolecular complex structures will be used as starting points for next cycles of rational design of inhibitors. This work will be done in collaboration with the Roush group as well as the
Fred Cohen/Andrej Sali computational cores.
该项目的目标是提供对影响选择性和有效抑制寄生虫感染半胱氨酸蛋白酶活性的结构决定因素的详细原子水平理解。恰加斯病、非洲昏睡病、疟疾和利什曼病(分别为克氏锥虫、布氏锥虫、恶性疟原虫和几种利什曼原虫)的病原体均含有对生命周期或生物体至关重要的半胱氨酸蛋白酶。这些蛋白酶已被鉴定并具有生化特征。与 William Roush 的合成化学小组合作,这些半胱氨酸蛋白酶的化学、静电和空间拓扑结构将通过与几个系列小分子合成抑制剂结合的酶的高分辨率 X 射线晶体结构进行绘制。还将研究蛋白酶的大分子内源性抑制剂与酶的复合物,以详细说明识别的扩展模式和变构效应的影响。由于结构信息是过去 25 年中新疗法开发众多进展的基础,从小分子和大分子复杂结构中获得的见解将被用作下一周期合理设计抑制剂的起点。这项工作将与 Roush 小组以及
Fred Cohen/Andrej Sali 计算核心。
项目成果
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