Role of MicroRNAs in Ischemic Tolerance

MicroRNA 在缺血耐受中的作用

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Ischemic tolerance is a phenomenon whereby a sub-lethal ischemic injury, preconditioning, induces endogenous protective mechanisms that lessen the impact of a subsequent, more severe ischemic insult. We have used modeled ischemic tolerance in rat and mouse, both in vivo and in vitro, to describe multiple effectors of neuroprotection in these endogenous systems. Recently, we used DNA microarray to examine changes in gene expression in mouse brains subjected to preconditioning induced by a brief duration of ischemia, injurious ischemia, or a tolerant brain (preconditioned, then challenged with injurious ischemia). These experiments revealed that injurious ischemia up-regulated gene expression, while ischemic tolerance resulted in significant down-regulation of gene expression. Thus the signature of ischemic tolerance is that of suppressed gene expression. Elucidating the molecular mechanism(s) that underlie this focused transcriptional suppression is our goal. Eukaryotic gene expression is regulated by microRNAs, a newly identified class of small non-protein coding RNAs that regulate mRNA translation and chromatin activity in mammalian cells. Based on the signature of ischemic tolerance, a suppression of gene expression, we hypothesize that ischemic tolerance leads to regulated microRNA expression that in turn leads to the protected phenotype. In support of this hypothesis, our preliminary data show that distinct subsets of microRNAs are regulated in preconditioned, ischemic, and tolerant mouse brain. Thus to fully examine a role for microRNAs in ischemic tolerance, we propose the following specific aims: 1) establish the expression profile of microRNAs in preconditioned, ischemic, and tolerant mouse brain by microarray analysis, 2) confirm changes in, and examine the temporal expression of, microRNAs regulated in preconditioned, ischemic, and tolerant mouse brain, and 3) examine the effect of regulated microRNAs on target protein expression and cell survival. These studies are among the first to examine the regulated expression of miRNAs in response to modeled ischemia, and given the current development of short, interference RNAs as novel therapeutic agents for a number of diseases including macular degeneration, asthma, diabetes, cancer, Huntington's, and Hepatitis C infection, these studies may provide rationale for the development of similar strategies for the treatment or prevention of stroke and brain ischemia.
描述(由申请人提供):缺血性耐受性是一种现象,在该现象中,细胞性缺血性损伤(预处理)会诱导内源性保护机制,从而减少了随后,更严重的缺血性侮辱的影响。我们已经在体内和体外使用了大鼠和小鼠中建模的缺血性耐受性来描述这些内源性系统中神经保护的多个效应子。最近,我们使用DNA微阵列检查了由于短暂的缺血,有害缺血或耐受性脑(预处理,然后受到伤害性缺血挑战)所引起的小鼠大脑中基因表达的变化。这些实验表明,有害缺血上调基因表达,而缺血性耐受性导致基因表达的显着下调。因此,缺血性耐受性的特征是抑制基因表达。我们的目标是阐明这种集中转录抑制的分子机制。真核基因表达受microRNA的调节,MicroRNA是一种新鉴定的小型非蛋白质编码RNA,可调节哺乳动物细胞中mRNA翻译和染色质活性。基于缺血性耐受性的特征,一种对基因表达的抑制,我们假设缺血性耐受性导致调节的microRNA表达,进而导致受保护的表型。为了支持这一假设,我们的初步数据表明,在预处理,缺血性和耐受的小鼠脑中,不同的microRNA子集受到调节。因此,为了充分检查microRNA在缺血性耐受性中的作用,我们提出了以下特定目的:1)通过微阵列分析确定在预处理,缺血和耐受小鼠大脑中microRNA的表达谱,2)确认在预处理,缺乏症状和耐受性的范围和3)中确认并检查了在预测中的microRNAS的时间表达。这些研究是第一个研究对建模缺血的受调节表达的调节,并且鉴于当前的短暂干扰RNA是作为多种疾病的新型治疗剂的发展,包括黄斑变性,哮喘,哮喘,糖尿病,糖尿病,癌症,癌症,亨廷顿,亨廷顿和肝炎感染,这些研究可能会为这些研究提供了对培训或相似的策略的研究。

项目成果

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MicroRNAs: Meta-controllers of gene expression in synaptic activity emerge as genetic and diagnostic markers of human disease.
  • DOI:
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  • 发表时间:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
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  • 通讯作者:
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MicroRNAs as effectors of brain function.
  • DOI:
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  • 发表时间:
    2013-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.3
  • 作者:
    Saugstad JA
  • 通讯作者:
    Saugstad JA
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