GENES AS IMMUNOPHENOTYPIC SUBGROUPS OF CROHN'S DISEASE

基因作为克罗恩病的免疫表型亚群

基本信息

  • 批准号:
    7024923
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.95万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-09-30 至 2010-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

It has been apparent for some years that a major etiologic risk factor for Crohn's disease (CD) is genetic susceptibility. There is clear increased familial aggregation and a number of genetic loci have been identified by genome-wide scans. A major advance was the identification of NOD2/CARD15 as the IBD1 gene, as it implicated the importance of the innate immune system in CD. However, while a number of genes are being identified that predispose to CD, we still know little of the genetic factors that determine the severity. Investigators in this PPG have demonstrated that the presence and magnitude of multiple CD-associated antibodies (ASCA, OMPC, 12) are associated with a more aggressive CD phenotype (termed CD-HighR). We have also demonstrated that at least one of these antibodies, ASCA, is familial, and while linked to specific regions of the genome, it is not linked/associated with NOD2/CARD15 in our data. The goal of this project is to identify the genes that underlie the expression of CD associated serum antibodies and the phenotypic spectrum of CD. We will use a large scale candidate gene approach, with the likely most relevant immunologic pathways (innate immunity, Th1 effector cells, regulatory T and B cells, and co-stimulatory pathways) being elucidated by other Projects in this PPG. To undertake such an approach we need the capability to do large scale genotyping, and to have both hypothesis generating and confirming stages. Both technology and patient resources are now available. Aim 1 is the hypothesis generating step, in which we will proceed to the identification of putative susceptibility genes for immuno-phenotypic subgroups of CD by performing a comprehensive association study in a case/control design. We will study approximately 225-300 genes, for an average of 10 markers per gene, which will be analyzed by a haplotype based approach that captures the common variation in a gene. The genes will be tested against the individual quantitative antibody levels and quartile sums. This will involve testing over 2300 markers, which will be accomplished using the high throughput technology of Illumina Corporation. Aim 2, is the hypothesis confirmatory step, in which the 15 "best" genes from Aim 1 will be tested in a second panel of subjects, an independent family based panel of CD "trios" (affected CD patients and both parents), that also numbers 1200 subjects. In Aim 3, the 3-5 best genes from Aim 2 will be sequenced for additional variation by examining individuals who are simultaneously from the extremes of the antibody distribution and share associated haplotypes of the associated candidate genes. Because of the resources of this PPG, this project provides a unique opportunity to identify genes that determine the severity of CD, thus providing insight into biological pathways potentially leading to improved therapeutics and even prevention.
多年来,克罗恩病 (CD) 的一个主要病因学危险因素已被证实是 遗传易感性。家族聚集明显增加,并且通过全基因组扫描鉴定了许多遗传位点。一项重大进展是将 NOD2/CARD15 鉴定为 IBD1 基因,因为它暗示了先天免疫系统在 CD 中的重要性。然而,虽然已经确定了许多易患克罗恩病的基因,但我们对决定其严重程度的遗传因素仍然知之甚少。该 PPG 的研究人员证明,多种 CD 相关抗体(ASCA、OMPC、12)的存在和数量与更具侵袭性的 CD 表型(称为 CD-HighR)相关。我们还证明,这些抗体中至少有一种 ASCA 是家族性的,虽然与基因组的特定区域有关,但在我们的数据中,它与 NOD2/CARD15 没有关联/关联。该项目的目标是鉴定 CD 相关血清抗体表达的基因以及 CD 的表型谱。我们将使用大规模候选基因方法,并由本 PPG 中的其他项目阐明可能最相关的免疫途径(先天免疫、Th1 效应细胞、调节性 T 细胞和 B 细胞以及共刺激途径)。为了采用这种方法,我们需要有能力进行大规模基因分型,并具有假设生成和确认阶段。技术和患者资源现已可用。目标 1 是假设生成步骤,我们将在其中继续 鉴定 CD 免疫表型亚群的推定易感基因 在病例/对照设计中进行全面的关联研究。我们将研究大约 225-300 个基因,每个基因平均有 10 个标记,将通过基于单倍型的方法进行分析,捕获基因中的常见变异。将针对个体定量抗体水平和四分位总和来测试基因。这将涉及测试 2300 多个标记,这将使用 Illumina 公司的高通量技术来完成。目标 2 是假设验证步骤,其中来自目标 1 的 15 个“最佳”基因将在第二组受试者中进行测试,这是一个独立的基于家庭的 CD“三人组”组(受影响的 CD 患者和父母),也有1200个科目。在目标 3 中,将通过检查同时来自抗体分布极端并共享相关候选基因的相关单倍型的个体,对目标 2 中的 3-5 个最佳基因进行额外变异的测序。由于该 PPG 的资源,该项目提供了一个独特的机会来识别决定 CD 严重程度的基因,从而深入了解可能导致改善治疗甚至预防的生物途径。

项目成果

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