Regulation of Microvascular Function by ROS

ROS对微血管功能的调节

基本信息

  • 批准号:
    7218283
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 47.4万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-09-01 至 2011-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Low rates of Angiotensin II (Ang II) infusion increase reactive oxygen species (ROS), upregulate key renal components of NADPH oxidase (p22phox, NOX-1) and downregulate EC-SOD. Antioxidant drugs implicate ROS in the development of hypertension, yet the specific roles of renal and systemic ROS in vasoconstriction, salt retention and the mediation by NADPH oxidase, or by reduced SOD-dependent defense in the kidney, are largely undefined. We will study BP homeostasis (telemetric BP), salt handling and sensitivity and microvascular mechanisms in mice (isolated, perfused renal afferent and mesenteric resistance vessels and in vivo intravital microscopy) to explore the roles of an endothelium-derived contracting factor (EDCF) and enhanced VSMC contractility in the microvessels. We will relate these functional studies to ROS, NO, and calcium activity in individual microdissected vessels and pre-glomerular vascular smooth muscle cells. Our primary strategy is the use of knockout models and small interference RNAs (siRNAs) directed at target genes delivered intrarenally to assess specifically renal mechanisms of hypertension. This will be extended with kidney cross-transplantation combined with a cre-lox strategy to knockout genes specifically in VSMC to establish, for the first time, the roles of the kidney and its afferent arterioles in mediating hypertension with ROS. Aim 1 will use the EC-SOD -/- mouse model of stable, sustained microvascular oxidative stress to test the hypothesis that oxidative stress releases endothelin, which acts on type A or B receptors to engage a cyclooxygenase-derived EDCF that activates adjacent VSMCs where contractility is enhanced by a Ca++ sensitizing pathway mediated by rho/rho kinase. Aim 2 will use EC-SOD -/- mice administered siRNA to IC-SOD delivered selectively to the kidney to test the hypothesis that IC-SOD is the major antioxidant defense in the kidney and that its renal deficiency promotes renal vasoconstriction, salt retention, and hypertension. Aim 3 will use normal mice with siRNA to p22phox delivered to the kidney or systemically to test the hypothesis that renal NADPH oxidase mediates increased afferent arteriolar contractility, RVR, salt retention and hypertension with Ang II. These projects are an integrated approach to dissect the roles of ROS in renal microvascular reactivity and salt handling that constitute renal mechanisms of hypertension.
血管紧张素II(ANG II)输注率低增加活性氧(ROS),上调关键肾脏 NADPH氧化酶(P22Phox,NOX-1)的成分和下调EC-SOD。抗氧化药物牵涉 ROS在高血压发展中,但肾脏和全身性ROS的特定作用 血管收缩,盐保留和NADPH氧化酶的介导,或减少SOD依赖性 肾脏的防守基本上是不确定的。我们将学习BP稳态(远程体BP),盐处理 小鼠的敏感性和微血管机制(分离,灌注肾脏传入和肠系膜 电阻容器和体内插入式显微镜)探索内皮衍生的作用 缩合因子(EDCF)和微分钟中的VSMC收缩性增强。我们将与这些联系 在单个显微解剖血管中的ROS,NO和钙活性的功能研究和胶质前的钙活性 血管平滑肌细胞。我们的主要策略是使用淘汰模型和小干扰 针对靶基因的RNA(siRNA),用于评估特定的肾机制 高血压。这将通过肾脏交叉移植以及Cre-lox策略扩展到 敲除基因专门在VSMC中,首次确定肾脏的角色及其传入 用ROS介导高血压的小动脉。 AIM 1将使用稳定的,持续的微血管氧化应激的EC-SOD - / - 小鼠模型来检验氧化的假设。 应力释放内皮素,该内皮作用于A型或B受体以参与环氧酶衍生的EDCF 激活相邻的VSMC,其中通过由CA ++致敏途径增强收缩力 Rho/Rho激酶。 AIM 2将使用EC-SOD - / - 小鼠给予siRNA的IC-SOD选择性地传递到 肾脏检验以下假设:IC-SOD是肾脏中主要的抗氧化剂防御 缺乏促进肾血管收缩,盐保留和高血压。 AIM 3将使用普通小鼠 将siRNA到p22phox输送到肾脏或系统地测试肾脏NADPH的假设 氧化酶介导了与Ang II的传入小动脉收缩力增加,RVR,盐保留和高血压。 这些项目是一种综合方法,用于剖析ROS在肾脏微血管反应性中的作用和 构成高血压的肾脏机制的盐处理。

项目成果

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