NMDA receptor function by serine protease receptors

丝氨酸蛋白酶受体对 NMDA 受体的作用

基本信息

  • 批准号:
    7215198
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.84万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1999
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1999-12-01 至 2009-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The thrombin receptor (protease activated receptor-1 or PAR1) is a G-protein coupled receptor that is best known for its role in coagulation and hemostasis. PAR1 is also expressed in the central nervous system (CNS) and mediates a variety of important effects. Work performed during the previous funding period demonstrated unambiguous PAR1-mediated potentiation of N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors and assessed the role of this effect in neuronal injury during blood brain barrier breakdown, which allows PAR1 activators direct access to brain parenchyma. We obtained strong evidence showing that PAR1 activation can exacerbate neuronal damage in vivo following 4 different CNS insults --transient ischemia, transient hypoxia, traumatic brain injury, and intra-striatal injection of NMDA. In addition, we completed cellular experiments that lead to the intriguing and unexpected working hypothesis that activation of PAR1 in astrocytes releases glutamate, which depolarizes neurons resulting in a relief of Mg2+ block of NMDA receptors. This competitive renewal proposes cellular experiments that examine whether activation of PAR1 and other astrocytic Gaq-coupled receptors triggers release of an excitatory amino acid that acts as a glial-neuronal signal. We will use mixed co-cultures of PAR1 -/- neurons on wild type glial feeder layers (and the converse) to explore the mechanism of PAR1-mediated glial-neuronal signaling. Our preliminary data suggests that astrocytic Ca2+-activated C1 channels may control release of glutamate, and we thus will explore the hypothesis that glutamate release reflects permeation through open Ca2+-dependent C1- channels. Single channel recordings will be made to examine in detail properties and permeation characteristics of Ca2+-activated C1- channels. We will address the following five experimental questions, which will expand our understanding of signaling by PAR1 and other Gaq/11-1inked receptors in the CNS as well as help explain how PAR1 could be involved in a wide range of CNS injuries. 1. Does activation of astrocytic PAR1 depolarize neurons by stimulating glutamate release? 2. Does activation of astrocytic PAR1 potentiate NMDA-Rs through depolarization-induced relief of distal Mg 2+block? 3. Does PAR1-stimulated glutamate release from astrocytes involve permeation through Ca2+ -activated C1 channels? 4. Are the effects of PAR1 activation in cultured astrocytes shared by astrocytes in brain slices? 5. Is astrocytic release of glutamate a generalized response to activation of Gaq/11-coupled receptors?
描述(由申请人提供):凝血酶受体(蛋白酶激活受体-1 或 PAR1)是一种 G 蛋白偶联受体,以其在凝血和止血中的作用而闻名。 PAR1 也在中枢神经系统 (CNS) 中表达并介导多种重要作用。上一个资助期间进行的工作证明了 PAR1 介导的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体的明确增强作用,并评估了这种效应在血脑屏障破坏期间神经元损伤中的作用,这使得 PAR1 激活剂能够直接进入脑实质。我们获得强有力的证据表明,在 4 种不同的 CNS 损伤(短暂性缺血、短暂性缺氧、创伤性脑损伤和纹状体内注射 NMDA)后,PAR1 激活会加剧体内神经元损伤。此外,我们完成了细胞实验,得出了一个有趣且意想不到的工作假设,即星形胶质细胞中 PAR1 的激活会释放谷氨酸,谷氨酸使神经元去极化,从而减轻 NMDA 受体的 Mg2+ 阻断。这种竞争性更新提出了细胞实验,以检查 PAR1 和其他星形胶质细胞 Gaq 偶联受体的激活是否会触发作为神经胶质神经元信号的兴奋性氨基酸的释放。我们将在野生型胶质细胞饲养层(以及相反的层)上使用 PAR1 -/- 神经元的混合共培养物来探索 PAR1 介导的胶质神经元信号传导机制。我们的初步数据表明星形细胞 Ca2+ 激活的 C1 通道可能控制谷氨酸的释放,因此我们将探索谷氨酸释放反映通过开放的 Ca2+ 依赖性 C1- 通道渗透的假设。将进行单通道记录以检查 Ca2+ 激活的 C1- 通道的详细特性和渗透特征。我们将解决以下五个实验问题,这将扩大我们对 CNS 中 PAR1 和其他 Gaq/11-1inked 受体信号传导的理解,并帮助解释 PAR1 如何参与广泛的 CNS 损伤。 1.星形细胞PAR1的激活是否通过刺激谷氨酸释放来使神经元去极化? 2. 星形细胞PAR1的激活是否通过去极化诱导的远端Mg 2+ 阻滞的缓解来增强NMDA-Rs? 3. PAR1 刺激的星形胶质细胞释放谷氨酸是否涉及通过 Ca2+ 激活的 C1 通道的渗透? 4. 培养的星形胶质细胞中 PAR1 激活的影响是否与脑切片中的星形胶质细胞相同? 5. 星形胶质细胞释放谷氨酸是对 Gaq/11 偶联受体激活的普遍反应吗?

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Bestrophin-1 encodes for the Ca2+-activated anion channel in hippocampal astrocytes.
Caffeine-mediated inhibition of calcium release channel inositol 1,4,5-trisphosphate receptor subtype 3 blocks glioblastoma invasion and extends survival.
  • DOI:
    10.1158/0008-5472.can-09-2886
  • 发表时间:
    2010-02-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    11.2
  • 作者:
    Kang SS;Han KS;Ku BM;Lee YK;Hong J;Shin HY;Almonte AG;Woo DH;Brat DJ;Hwang EM;Yoo SH;Chung CK;Park SH;Paek SH;Roh EJ;Lee SJ;Park JY;Traynelis SF;Lee CJ
  • 通讯作者:
    Lee CJ
Channel-mediated astrocytic glutamate modulates hippocampal synaptic plasticity by activating postsynaptic NMDA receptors.
  • DOI:
    10.1186/s13041-015-0097-y
  • 发表时间:
    2015-02-03
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.6
  • 作者:
    Park H;Han KS;Seo J;Lee J;Dravid SM;Woo J;Chun H;Cho S;Bae JY;An H;Koh W;Yoon BE;Berlinguer-Palmini R;Mannaioni G;Traynelis SF;Bae YC;Choi SY;Lee CJ
  • 通讯作者:
    Lee CJ
Expression and characterization of soluble amino-terminal domain of NR2B subunit of N-methyl-D-aspartate receptor.
N-甲基-D-天冬氨酸受体 NR2B 亚基可溶性氨基末端结构域的表达和表征。
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