Regulation of Neuronal Growth Cone Guidance

神经元生长锥引导的调节

基本信息

  • 批准号:
    6925665
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.21万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2005
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2005-02-15 至 2010-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Understanding the mechanisms of neuronal growth cone guidance and motility is imperative, if we want to develop successful strategies for nerve regeneration after injury and neurodegenerative diseases. Although a large number of axon guidance molecules have been characterized in recent years, there are significant gaps in our understanding of the molecular and cellular mechanisms that the growth cone uses to integrate its sensory, signaling and motile functions. We have recently provided evidence that the immunoglobulin superfamily cell adhesion molecule apCAM mediates growth cone steering by substrate-cytoskeletal coupling. pCAM-actin coupling depends on Src kinase activity and results in actin flow attenuation ollowed by microtubule extension. Recent findings further suggest that microtubules influence Src kinase activity at adhesion sites. The goal of this project is to test the following hypothesis: Src kinase activity and microtubule dynamics regulate apCAM-cytoskeletal coupling in neuronal growth cone steering. Using the well-established high-resolution Aplysia growth cone system, advanced live cell imaging techniques, and a new set of molecular tools for Src tyrosine kinases, we will address three Specific Aims: (1) to determine if microtubules play a role early during apCAM-mediated growth cone steering. We will achieve this goal by combining a novel in vitro growth cone steering assay with microtubule fluorescent speckle microscopy to quantify the dynamic behavior of microtubules early before the major microtubule rearrangement occurs. The second Aim of this study is: (2) to identify Aplysia Src family kinases, an important group of tyrosine kinases implicated in the regulation of axonal growth, and to determine their subcellular localization, activation state and dynamics in growth cones. To achieve this goal, we will prepare antibodies and EGFP-fusion constructs of newly identified Src kinases in Aplysia. The third Aim is: (3) to determine the role of these Src family kinases in apCAM-mediated growth cone steering. Therefore, we will image Src-EGFP protein dynamics during growth cone steering events and test the effect of active and inactive Src mutants on apCAM-actin coupling and growth cone guidance. These studies will not only provide new insights into the role of microtubules and Src kinases in growth cone steering, but also unprecedented information on the dynamic behavior of this key signaling enzyme within a living neuron. Thus, they will have an impact on our understanding of axon guidance and nerve regeneration, as well as of tumor cell metastasis, another motile process, in which Src has been implicated.
如果我们想在损伤和神经退行性疾病后制定成功的神经再生策略,那么了解神经元生长锥引导和运动的机制势在必行。尽管近年来已经对大量轴突导向分子进行了表征,但我们对生长锥用于整合其感觉、信号传导和运动功能的分子和细胞机制的理解还存在显着差距。我们最近提供的证据表明,免疫球蛋白超家族细胞粘附分子 apCAM 通过底物-细胞骨架偶联介导生长锥转向。 pCAM-肌动蛋白偶联取决于 Src 激酶活性,并导致微管延伸导致肌动蛋白流量衰减。最近的研究结果进一步表明,微管影响粘附位点的 Src 激酶活性。该项目的目标是检验以下假设:Src 激酶活性和微管动力学调节神经元生长锥转向中的 apCAM-细胞骨架耦合。 利用成熟的高分辨率海兔生长锥系统、先进的活细胞成像技术和一套新的 Src 酪氨酸激酶分子工具,我们将实现三个具体目标: (1) 确定微管是否在 apCAM 介导的生长锥转向过程中早期发挥作用。我们将通过将新型体外生长锥转向测定与微管荧光散斑显微镜相结合来实现这一目标,以在主要微管重排发生之前尽早量化微管的动态行为。本研究的第二个目的是:(2)鉴定海兔Src家族激酶(参与轴突生长调节的一组重要的酪氨酸激酶),并确定它们在生长锥中的亚细胞定位、激活状态和动态。为了实现这一目标,我们将在海兔中制备新鉴定的 Src 激酶的抗体和 EGFP 融合结构。第三个目标是:(3) 确定这些 Src 家族激酶在 apCAM 介导的生长锥转向中的作用。因此,我们将 生长锥导向事件期间的 Src-EGFP 蛋白质动态图像,并测试活性和非活性 Src 突变体对 apCAM-肌动蛋白偶联和生长锥导向的影响。这些研究不仅将为微管和 Src 激酶在生长锥转向中的作用提供新的见解,而且还将提供关于活神经元内这种关键信号酶的动态行为的前所未有的信息。 因此,它们将影响我们对轴突引导和神经再生以及肿瘤细胞转移(Src 参与其中的另一个运动过程)的理解。

项目成果

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