Trafficking of NaPilla in brush border microvilli

在刷状缘微绒毛中贩运 NaPilla

基本信息

  • 批准号:
    7160289
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.45万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-07-01 至 2007-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Disorders of inorganic phosphate (Pi) concentration and impairment in Pi reabsorption are common clinical problems. Aging, diabetes mellitus, malignancy, renal failure, alcoholism, transplantation, AIDS, and several therapeutic drugs are well known to cause or to be associated with hypophosphatemia or hyperphosphatemia, mainly by affecting renal tubular Pi transport. The kidney plays a critical role in the regulation of Pi homeostasis. The evidence to date indicates that the majority of renal tubular Pi regulation by dietary and hormonal factors is mediated by the type Ha renal sodium phosphate cotransporter (NaPilla). These factors alter NaPilla surface abundance and thus activity by altering the cotransporter's insertion into and retrieval from brush border membrane (BBM) microvilli. Relatively little is known, however, about the precise events governing NaPilla trafficking to and from the cell membrane. These studies have been limited by the inability to visualize protein trafficking in microvilli with high resolution in real time. Our lab has developed a novel application of total internal reflection fluorescence microscopy (TIR-FM) which allows visualization of trafficking events in brush border microvilli in real time. The proposed studies will use TIR-FM microscopy coupled with fluorescence recovery after photobleaching (FRAP) and image correlation spectroscopy (ICS) techniques to examine how alterations in extracellular Pi and PTH modulate NaPilla trafficking in BBM microvilli. These studies will be performed in opposssum kidney (OK) cells, a well-established model of the proximal tubule. NaPilla trafficking is also belived to be regulated by PDZ proteins (scaffolding proteins that link the cotransporter to the cytoskeleton) and by the cytoskeleton itself. The proposed work will investigate modulation of NaPilla trafficking in BBM microvilli in response to alterations in extracellular Pi or PTH by PDZ proteins and by the cytoskeleton. This work will use dynamic imaging techniques to study physiologic processes at the single protein level in real time. These techniques, besides being widely applicable to other processes, will allow insights into the renal regulation of Pi homeostasis which is crucial for normal cellular function. This knowledge may ultimately lead to the development of novel therapies to treat phosphate imbalance.
描述(由申请人提供):PI重吸收中无机磷酸盐(PI)浓度和损害的疾病是常见的临床问题。衰老,糖尿病,恶性肿瘤,肾衰竭,酗酒,移植,艾滋病和几种治疗药物是众所周知的,主要是通过影响肾管PI转运而引起或与降磷血症或高磷酸血症有关。肾脏在PI稳态调节中起着至关重要的作用。迄今为止的证据表明,饮食和荷尔蒙因子的大多数肾小管PI调节是由HA肾磷酸钠共转运蛋白(Napilla)介导的。这些因素改变了服从剂表面的丰度,从而改变了辅助转运蛋白从刷子边界膜(BBM)微绒毛中的插入和检索来改变活性。然而,关于纳皮拉贩运往返细胞膜的精确事件的众所周知,知之甚少。由于无法实时分辨率高分辨率,这些研究受到了可视化微绒毛的蛋白质运输的限制。我们的实验室开发了一种新的内部反射荧光显微镜(TIR-FM)的新应用,该应用可以实时可视化刷子边界微绒毛中的运输事件。拟议的研究将使用TIR-FM显微镜以及光漂白(FRAP)和图像相关光谱(ICS)技术后的荧光恢复,以检查细胞外PI和PTH的变化如何调节BBM Microvilli中的Napilla贩运。这些研究将在Opposssum肾脏(OK)细胞中进行,这是近端小管的建立模型。纳皮拉运输还被PDZ蛋白(将共转运蛋白与细胞骨架联系起来的脚手架蛋白)和细胞骨架本身所调节。拟议的工作将调查对BBM微维利纳皮拉运输的调节,以响应PDZ蛋白和细胞骨架的细胞外PI或PTH的改变。这项工作将使用动态成像技术实时研究单蛋白水平的生理过程。这些技术除了广泛适用于其他过程外,还可以洞悉PI稳态的肾脏调节,这对于正常的细胞功能至关重要。这些知识最终可能导致新疗法的发展来治疗磷酸盐失衡。

项目成果

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