Defining the role of the talin-kindlin-integrin axis in the regulation of neurite outgrowth.
定义talin-kindlin-整合素轴在神经突生长调节中的作用。
基本信息
- 批准号:2596704
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- 依托单位:
- 依托单位国家:英国
- 项目类别:Studentship
- 财政年份:2021
- 资助国家:英国
- 起止时间:2021 至 无数据
- 项目状态:未结题
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- 关键词:
项目摘要
Spinal cord injury (SCI), either from physical trauma or disease/degeneration, disrupts the communication between the brain and the rest of the body which can result in life-changing disability. Currently there are no clinical treatments to regenerate axons after SCI. Integrin receptors are a core component of the cell migration machinery that is essential to drive neuronal outgrowth and axonal pathfinding during development to "wire up" the neurons correctly. Regeneration fails in part due to alpha9 integrin receptor expression being switched off in the adult nervous system. Damaged neurons are thus unable to mount a regenerative response against lesion-induced upregulation of extracellular matrix molecules, such as tenascin-C, the ligand for alpha9 integrin (alpha9). This deficit can be partially rescued upon re-expression of alpha9 which we have shown to significantly enhance axonal regeneration of dorsal root and dorsal column axons. However, although re-expression of these vital receptors results in a positive growth response, alpha9-induced regrowth was limited to the site of injury. The activation state of integrin receptors is also critical as inactive integrins do not induce growth. Spinal cord lesion sites have increased levels of myelin debris and chondroitin sulfate proteoglycans, and both have been shown to inactivate integrins, further impeding repair. This effect can be rescued with the use of an intracellular integrin activator known as kindlin-1. Likewise, another integrin activator, talin, has been shown to have a positive growth response on neurons, however further investigation into this interaction is needed to optimise and maximise the growth response to induce significant regeneration. This PhD project will provide cutting-edge multidisciplinary training in cellular assays and neuroscience (Andrews) with biophysics and biochemistry (Goult) to test the hypothesis that the talin-kindlin-integrin axis regulates neurite outgrowth in a regulatable way, and activation of this pathway might enable novel approaches to treat spinal injury.
身体创伤或疾病/退化引起的脊髓损伤 (SCI) 会扰乱大脑与身体其他部位之间的沟通,从而导致改变生活的残疾。目前尚无 SCI 后轴突再生的临床治疗方法。整合素受体是细胞迁移机制的核心组成部分,对于在发育过程中驱动神经元生长和轴突寻路以正确“连接”神经元至关重要。再生失败的部分原因是成人神经系统中α9整合素受体表达被关闭。因此,受损的神经元无法针对损伤引起的细胞外基质分子(例如 α9 整合素 (α9) 的配体生腱蛋白-C)的上调产生再生反应。这种缺陷可以在重新表达α9后得到部分挽救,我们已经证明α9可以显着增强背根和背柱轴突的轴突再生。然而,尽管这些重要受体的重新表达会导致积极的生长反应,但 alpha9 诱导的再生仅限于损伤部位。整合素受体的激活状态也很重要,因为非活性整合素不会诱导生长。脊髓病变部位的髓磷脂碎片和硫酸软骨素蛋白聚糖水平增加,并且两者都已被证明会使整合素失活,进一步阻碍修复。这种效应可以通过使用称为 kindlin-1 的细胞内整合素激活剂来挽救。同样,另一种整合素激活剂,talin,已被证明对神经元有积极的生长反应,然而,需要进一步研究这种相互作用,以优化和最大化生长反应,以诱导显着的再生。该博士项目将提供细胞分析和神经科学(安德鲁斯)以及生物物理学和生物化学(古尔特)方面的尖端多学科培训,以测试踝蛋白-金德蛋白-整合素轴以可调节的方式调节神经突生长的假设,以及该通路的激活可能会带来治疗脊柱损伤的新方法。
项目成果
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