Development and Characterization of Novel SERMs
新型 SERM 的开发和表征
基本信息
- 批准号:6931090
- 负责人:
- 金额:$ 37.55万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2001
- 资助国家:美国
- 起止时间:2001-08-15 至 2007-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:MCF7 cellX ray crystallographyathymic mousebreast neoplasmschemical carcinogenchemical carcinogenesisestradiolestrogen inhibitorestrogen receptorshormone regulation /control mechanismhormone related neoplasm /cancerlaboratory ratligandsneoplasm /cancer chemotherapynonhuman therapy evaluationreceptor bindingreceptor expression
项目摘要
The objective of this investigation is to determine the molecular distinctions between estrogen agonism and antagonism in hormone dependent tissues and cancers and to develop and characterize novel compounds that have desired tissue-selective estrogenic or antiestrogenic properties. Because these effects are mediated by one or both of two known mammalian estrogen receptors, ERalpha and ERbeta, knowledge of the differentially induced conformational changes of receptor-ligand complexes and analysis of behavior profiles for novel receptor ligands is essential for developing selective estrogen receptor modulators (SERMs). Therefore, a major goal of this project is to correlate compound behavior in vitro and in vivo with the crystallographic structures of ERalpha and ERbeta complexed with novel steroidal and nonsteroidal SERMs. This information will be used to help modify or design compounds with predictable, altered pharmacological properties. To accomplish these goals we will: 1) Determine the detailed crystallographic structures of ERalpha and ERbeta LBDs complexed with known and/or newly synthesized SERMs with unique tissue-selective and receptor-selective properties. Structure information will be used in conjunction with mutagenic analyses to define important contacts within the ligand binding pocket and to modify and/or design ligands with altered pharmacological properties. 2) Characterize novel ERalpha and/or ERbeta-selective ligands in in vitro and in hormone sensitive in vivo animal tumor models, including athymic mouse xenografts and rat mammary tumor models. To determine potential therapeutic utility, we will study the in vivo pharmacology of candidate ligands in rats and mice by measuring utertrophic response, cholesterol levels, and bone density. This behavior will be compared with the activities of both ERs in reporter assays of estrogen responsive promoters in both transiently and stably transfected cells. It is anticipated that the utilization of ER subtype-specific interactions in ligand design will allow the creation of new compounds that act differently on the two ERs and possess novel therapeutic properties. In addition, with the design and/or natural occurrence of compounds that selectively target ERalpha or ERbeta, structure information should help reveal the molecular basis for such behavior.
这项研究的目的是确定激素依赖性组织和癌症中雌激素激动和拮抗之间的分子区别,并开发和表征具有所需组织选择性雌激素或抗雌激素特性的新型化合物。 由于这些效应是由两种已知的哺乳动物雌激素受体 ERα 和 ERβ 中的一种或两种介导的,因此了解受体-配体复合物差异诱导的构象变化和分析新型受体配体的行为特征对于开发选择性雌激素受体调节剂至关重要。 SERM)。 因此,该项目的一个主要目标是将体外和体内化合物行为与 ERα 和 ERβ 与新型甾体和非甾体 SERM 复合的晶体结构相关联。 该信息将用于帮助修改或设计具有可预测的、改变的药理学特性的化合物。 为了实现这些目标,我们将: 1) 确定 ERalpha 和 ERbeta LBD 与具有独特组织选择性和受体选择性特性的已知和/或新合成的 SERM 复合的详细晶体结构。 结构信息将与诱变分析结合使用,以确定配体结合口袋内的重要接触,并修饰和/或设计具有改变的药理学特性的配体。 2) 在体外和激素敏感的体内动物肿瘤模型(包括无胸腺小鼠异种移植物和大鼠乳腺肿瘤模型)中表征新型 ERα 和/或 ERβ 选择性配体。 为了确定潜在的治疗效用,我们将通过测量子宫营养反应、胆固醇水平和骨密度来研究大鼠和小鼠候选配体的体内药理学。 这种行为将与瞬时和稳定转染细胞中雌激素反应性启动子的报告测定中两种ER的活性进行比较。 预计在配体设计中利用 ER 亚型特异性相互作用将能够创造出对两种 ER 具有不同作用并具有新颖治疗特性的新化合物。 此外,随着选择性靶向 ERα 或 ERβ 的化合物的设计和/或天然存在,结构信息应有助于揭示此类行为的分子基础。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
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