Mechanisms of Spinally-Mediated Hyperalgesia in Diabetes

糖尿病中脊髓介导的痛觉过敏的机制

基本信息

  • 批准号:
    6728280
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 26.12万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2003
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2003-04-01 至 2007-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Diabetes mellitus is a serious and widespread disease in the western world. Neuropathy is the most common of the complications associated with protracted diabetes and the most notable presentation in many patients is some form of abnormal pain perception. This may range from continuous or episodic spontaneous pain to exaggerated pain in response to a mildly painful (hyperalgesia) or innocuous (allodynia) stimulus. The mechanisms underlying painful diabetic neuropathy are not known and there is no targeted therapy available, so that treatment is often restricted to sedatives that impede normal daily function. The objective of this research proposal is to investigate the etiology of sensory dysfunction using the diabetic rat model and cells grown in conditions of elevated glucose. Our previous findings show that diabetic rats exhibit behavioral indices of hyperalgesia and allodynia. This includes a protracted response to spinal delivery of substance P, suggesting that there is a component to hyperalgesia that lies beyond the peripheral nervous system. We have produced preliminary data that shows an increase in spinal levels of the enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2), which has been implicated in a number of neuropathic pain states by its ability to produce prostaglandins. Our primary hypothesis is that hyperglycemia induces COX-2 protein and activity in the spinal cord, which leads to exaggerated prostaglindin release in response to sensory input and thereby promotes a spinally mediated hyperalgesia. We will test this hypothesis using diabetic rats exposed to the noxious sensory stimuli of either paw formalin injection or intrathecal excitatory neurotransmitters and make measurements using a variety of behavioral, morphologic, physiologic, biochemical and molecular techniques. We will also use selective pharmacologic agents to define the etiology of increased COX-2 expression in diabetic rats and also in cultured spinal cells (astrocytes and neurons). It is hoped that these studies will prompt development of therapeutics targeted at preventing or alleviating painful diabetic neuropathy.
描述(由申请人提供): 糖尿病是西方世界一种严重且广泛传播的疾病。神经病变是与迁延性糖尿病相关的最常见的并发症,许多患者最显着的表现是某种形式的异常疼痛感知。其范围可以从持续或阵发性自发疼痛到对轻微疼痛(痛觉过敏)或无害(异常性疼痛)刺激的过度疼痛。疼痛性糖尿病神经病变的机制尚不清楚,也没有可用的靶向治疗,因此治疗通常仅限于妨碍正常日常功能的镇静剂。本研究计划的目的是利用糖尿病大鼠模型和在高血糖条件下生长的细胞来研究感觉功能障碍的病因学。我们之前的研究结果表明,糖尿病大鼠表现出痛觉过敏和异常性疼痛的行为指标。这包括对 P 物质脊髓输送的持久反应,表明痛觉过敏的一个组成部分超出了周围神经系统的范围。我们已经获得的初步数据显示,脊髓中环氧合酶-2 (COX-2) 的水平有所增加,这种酶能够产生前列腺素,与许多神经性疼痛状态有关。我们的主要假设是高血糖会诱导脊髓中的 COX-2 蛋白和活性,从而导致响应感觉输入的前列腺素过度释放,从而促进脊髓介导的痛觉过敏。我们将使用暴露于爪子福尔马林注射或鞘内兴奋性神经递质的有害感觉刺激的糖尿病大鼠来测试这一假设,并使用各种行为、形态学、生理学、生化和分子技术进行测量。我们还将使用选择性药物来确定糖尿病大鼠以及培养的脊髓细胞(星形胶质细胞和神经元)中 COX-2 表达增加的病因。希望这些研究将促进旨在预防或减轻疼痛的糖尿病神经病变的治疗方法的开发。

项目成果

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