Transport and Metabolism of Fatty Acids in Adipocytes

脂肪细胞中脂肪酸的运输和代谢

基本信息

  • 批准号:
    6320163
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.03万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-04-16 至 2005-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (Scanned from the Applicant's Description): Obesity is the most pervasive health problem in the United States that has no cure or generally effective therapy. While easily recognized at the whole body level, obesity is poorly understood at the cellular level. This project will use new biophysical strategies and molecular biology to study aspects of the transport and metabolism of free fatty acids (FFA) in isolated adipocytes. These in vitro studies allow control of the environment of the cell and evaluation of individual factors that may influence fat storage. We hypothesize, on the basis of previous work and new supportive data, that free diffusion through the plasma membrane is a major if not exclusive pathway for entry and exit of FFA in cells. Uptake of FFA is not regulated by transport proteins but depends on extra-and intracellular concentrations and binding affinities of FFA binding moieties (e.g. albumin, membranes, and intracellular FFA -binding proteins) and on metabolism of FFA. Our model of FFA diffusion through a membrane ("flip-flop") postulates intracellular pH changes that can be detected by a fluorescent pH probe. This approach will be used to test our hypothesis that FFA enter and leave adipocytes efficiently and rapidly by diffusion, and that increased extracellular FFA will lead to increased intracellular FFA. We have also recently developed a 13C NMR approach to study the incorporation of exogenous 13C-labeled FFA into acylated lipid end products. To complement these NMR studies of FFA storage in lipids, we will use a new 13C NMR approach as well as 14C radioisotope methods to measure directly the extent of FFA oxidation into 13C02 or 14C02. Our aims begin with the question of how certain structural features of the adipocyte, the plasma membrane composition, the presence of caveolae, and the expression of different levels of the intracellular FFA-binding protein, aP2, affect the transport and metabolism of FFA. We then examine how extrinsic conditions such as the presence of insulin and/or glucose, the external supply of FFA, and the action of hormones and inhibitors affect FFA transport and metabolic fate. Finally, we use naturally occurring genetic variants as animal models of obesity and diabetes as sources of cells for parallel studies to determine the effects of these pathologies on FFA transport and metabolism. We can then address a key question for formulation of new therapies for obesity: does FFA transport affect the partitioning of FFA between storage and utilization as fuel?
描述(从申请人的描述中扫描):肥胖是最多的 美国普遍的健康问题,没有治愈或一般 有效的疗法。虽然在整个身体上很容易识别,但肥胖是 在细胞水平上了解不足。该项目将使用新的生物物理 研究运输方面的策略和分子生物学 孤立脂肪细胞中游离脂肪酸(FFA)的代谢。这些在体外 研究允许控制细胞的环境并评估 可能影响脂肪存储的个体因素。我们根据 以前的工作和新的支持数据,它们可以自由扩散 质膜是FFA进入和出口的主要途径 在细胞中。 FFA的吸收不受运输蛋白的调节,而是取决于 FFA结合的细胞外浓度和结合亲和力 部分(例如白蛋白,膜和细胞内FFA结合蛋白)和 关于FFA的代谢。我们通过膜扩散模型 (“触发器”)假设可以检测到的细胞内pH变化 荧光pH探针。这种方法将用于检验我们的假设 FFA通过扩散有效,快速地输入并离开脂肪细胞,然后 细胞外FFA的增加将导致细胞内FFA增加。我们有 最近还开发了一种13c NMR方法来研究合并 外源性13C标记的FFA成酰化脂质最终产物。补充这些 NMR在脂质中存储的NMR研究,我们将使用一种新的13C NMR方法作为 以及直接测量FFA程度的14C放射性同位素方法 氧化为13C02或14C02。我们的目标始于以下问题 脂肪细胞的结构特征,质膜组成, 小窝的存在,以及不同水平的表达 细胞内FFA结合蛋白AP2影响的转运和代谢 FFA。然后,我们检查外部条件(例如胰岛素的存在)如何 和/或葡萄糖,FFA的外部供应以及激素的作用和 抑制剂会影响FFA运输和代谢命运。最后,我们自然使用 遗传变异作为肥胖和糖尿病的动物模型作为来源 平行研究细胞的细胞,以确定这些病理的影响 FFA运输和代谢。然后,我们可以解决一个关键问题 肥胖的新疗法的配方:FFA运输会影响 将FFA划分为存储和利用方式作为燃料?

项目成果

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