MOLECULAR BIOLOGY OF HUMAN COAGULATION FACTOR V
人类凝血因子 V 的分子生物学
基本信息
- 批准号:6389104
- 负责人:
- 金额:$ 34.65万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1991
- 资助国家:美国
- 起止时间:1991-01-01 至 2005-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:binding proteins binding sites cell membrane coagulation factor V coagulation factor X enzyme activity enzyme structure fluorescent dye /probe gene expression gene mutation hemostasis human tissue laboratory mouse laboratory rabbit lipid bilayer membrane molecular biology monoclonal antibody mutant phosphatidylserines phospholipids platelets protein structure function site directed mutagenesis thromboplastin vascular endothelium
项目摘要
DESCRIPTION: (Investigator's abstract) In the United States, cardiovascular
disease results in one death every 30 seconds. Clinical disorders such as
myocardial infarction, deep vein thrombosis and pulmonary embolism, and stroke
are usually precipitated by thrombotic events. Although basic research in
thrombosis has lead to significant advances in the diagnosis and treatment of
thrombotic disorders current approaches remain sub optimal. Generation of
thrombin by the prothrombinase complex plays a particularly important role in
the pathogenesis venous thrombosis. The prothrombinase complex consists of the
enzyme factor Xa, the cofactor factor Va and a phospholipid membrane surface.
The interaction of factor Xa with the factor Va requires cofactor activation
for expression of factor Xa binding sites. The interaction of factor Va with
platelet membranes requires expression of phosphatidylserine on the surface of
activated platelets or endothelial cells. The binding sites for factor Xa and
phospholipid membranes are discontinuous and are located in several different
domains. The complexity of these binding sites may allow for the fine
regulation of the prothrombinase complex. The molecular bases for these
interactions remain poorly understood. The long-term goal of this project is to
use integrated molecular, structural and biophysical approaches to understand
the interaction of factor Va with biological membranes. During the previous
funding period the factor C2 domain was expressed using insect cells and the
structures of two crystal forms were elucidated. Expression of factor Va
mutants in mammalian cells demonstrated that glycosylation of the C2 domain
modulates membrane binding and that two tryptophans located in a mobile solvent
exposed loop play a critical role in high affinity binding of factor V to
phospholipid membranes containing low concentrations of phosphatidylserine. The
specific aims of the present proposal are to further define the binding sites
in the factor Va light chain for phospholipid membranes and cellular membranes.
Binding sites will be localized using recombinant factor Va mutants,
recombinant light chain domains, domain specific and monoclonal antibodies.
Experiments will be designed using available crystal structures or molecular
models for individual domains. Binding interactions will be characterized using
surface plasmon resonance and fluorescence binding assays. This information
will provide important new insights into regulation of the prothrombinase
complex and may identify sites that could be exploited as novel targets for
anti-thrombotic therapy.
描述:(研究者摘要)在美国,心血管疾病
该疾病每 30 秒就会导致 1 人死亡。临床疾病如
心肌梗塞、深静脉血栓和肺栓塞以及中风
通常由血栓事件诱发。虽然基础研究
血栓的诊断和治疗取得了重大进展
血栓性疾病目前的治疗方法仍不理想。的一代
凝血酶原酶复合物的凝血酶在以下过程中起着特别重要的作用:
发病机制 静脉血栓形成。凝血酶原酶复合物由以下部分组成
酶因子Xa、辅因子Va和磷脂膜表面。
Xa 因子与 Va 因子的相互作用需要辅因子激活
用于因子 Xa 结合位点的表达。 Va 因子的相互作用
血小板膜需要在其表面表达磷脂酰丝氨酸
活化的血小板或内皮细胞。因子 Xa 和的结合位点
磷脂膜是不连续的并且位于几个不同的位置
域。这些结合位点的复杂性可能允许精细的
凝血酶原复合物的调节。这些的分子基础
相互作用仍然知之甚少。该项目的长期目标是
使用综合分子、结构和生物物理方法来理解
Va 因子与生物膜的相互作用。此前期间
资助期间因子C2结构域是使用昆虫细胞表达的
阐明了两种晶型的结构。 Va因子的表达
哺乳动物细胞中的突变体表明 C2 结构域的糖基化
调节膜结合并且两个色氨酸位于流动溶剂中
暴露环在因子 V 的高亲和力结合中发挥关键作用
磷脂膜含有低浓度的磷脂酰丝氨酸。这
本提案的具体目标是进一步确定结合位点
存在于磷脂膜和细胞膜的因子 Va 轻链中。
结合位点将使用重组因子 Va 突变体进行定位,
重组轻链结构域、结构域特异性抗体和单克隆抗体。
将使用可用的晶体结构或分子来设计实验
各个领域的模型。结合相互作用将使用以下特征进行表征
表面等离子共振和荧光结合测定。此信息
将为凝血酶原酶的调节提供重要的新见解
复杂,并可能确定可被利用作为新目标的站点
抗血栓治疗。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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