INTRINSIC PROBES OF SMOOTH MUSCLE MYOSIN DYMAMICS

平滑肌肌球蛋白动力学的内在探针

基本信息

项目摘要

The ultimate goal of this proposal is to examine conformation changes at specific locations within smooth muscle myosin using intrinsic tryptophan fluorescence. Smooth muscle myosin constructs will be genetically engineered to contain a single tryptophan at the desired site of interest, which will provide a unique intrinsic fluorescence signal reporting local conformational and structural changes in response to nucleotide binding, ATP hydrolysis, and actin-binding. These experiments are complementary to the ongoing structural studies in the field, allowing us to explicitly test predictions about domain movements and structural arrangements during critical steps in the contractile cycle smooth muscle myosin. Thus we will be able to correlate structural changes in myosin with functional consequences, which relates directly to certain cardiovascular disease. For example, FHC (familial hypertrophic cardiomyopathy) is an inherited, often lethal disease caused by point mutations at key structures within myosin critical to its proper functioning as a molecular motor. We will be examining structural changes in myosin in regions of the molecule directly impacted by mutations that underlie FHC. This will lead to a better understanding of the disease, and thus to better treatment options as well. Therefore, this proposal offers a unique opportunity to critically test fundamental questions about the molecular mechanism of muscle contraction that have not been previously accessible by other spectroscopic probe studies, and the results will have important implications for serious disease states such as FHC.
该提案的最终目标是使用内在色氨酸荧光检查平滑肌肌球蛋白内特定位置的构象变化。平滑肌肌球蛋白构建体将经过基因工程改造,在所需的感兴趣位点包含单个色氨酸,这将提供独特的内在荧光信号,报告响应于核苷酸结合、ATP 水解和肌动蛋白结合的局部构象和结构变化。这些实验是对该领域正在进行的结构研究的补充,使我们能够明确测试有关收缩周期平滑肌肌球蛋白关键步骤期间域运动和结构排列的预测。因此,我们将能够将肌球蛋白的结构变化与功能后果联系起来,这与某些心血管疾病直接相关。例如,FHC(家族性肥厚性心肌病)是一种遗传性的、通常致命的疾病,由肌球蛋白内关键结构的点突变引起,这对于肌球蛋白作为分子马达的正常功能至关重要。我们将检查直接受 FHC 突变影响的分子区域中肌球蛋白的结构变化。这将有助于更好地了解这种疾病,从而提供更好的治疗选择。因此,该提案提供了一个独特的机会来批判性地测试有关肌肉收缩分子机制的基本问题,而这些问题以前是其他光谱探针研究无法获得的,并且结果将对 FHC 等严重疾病状态产生重要影响。

项目成果

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