LYMPHOCYTES THAT SUPPRESS EAE

抑制 EAE 的淋巴细胞

基本信息

  • 批准号:
    6170991
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.24万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1998
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1998-04-01 至 2002-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (Adapted from Investigator's abstract): Regulatory (suppressor) lymphocytes are assumed to play a key role in a number of phenomena, from autoimmunity to transplantation tolerance. However, their mechanism of action remains largely unknown due to the complex nature of the systems studied. To simplify matters, the investigators have generated a minimal mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), a model for multiple sclerosis. They have generated transgenic mice (T/R+) for the genes encoding the alpha and beta chains of the T-cell receptor from an encephalomyelitogenic T-cell clone. The majority of the T/R+ mice do not develop EAE. In contrast, when T/R+ mice were crossed with RAG-1 KO mice to generate T/R- mice, 100 percent of the T/R- progeny develop EAE spontaneously. Because the RAG-1 mutation prevents T/R- mice from generating mature B and T lymphocytes, the only lymphocytes these mice contain are anti-MBP transgenic T-cells. In contrast T/R+ have, in addition to roughly similar numbers of anti-MBP T-cells, some non transgenic (endogenous) alpha/beta T-cells with diverse repertoires, as well as gamma/delta T-cells and B-cells. Thus, T/R- mice constitute a monoclonal system to which defined cellular components can be added and their importance in EAE regulation assessed. The investigators' goal is to understand precisely how this regulation occurs at the cellular and molecular levels. They would like to identify the lymphocyte subpopulation responsible for EAE resistance by crossing T/R+ mice with mice knockout for only one of the lymphoid compartments lacking in T/R- mice, and by injecting purified (sorted) cell subpopulations into T/R- mice before and after the onset of EAE. In addition, they know that the EAE resistance of T/R+ mice is caused by neither a failure in thymic positive selection of MBP specific T-cells, nor an increased negative selection of these same cells. Furthermore, anti-MBP T-cells in the peripheral lymphoid organs of both types of mice are not anergic. In order to better define the action of regulatory cells on anti-MBP T-cells, they will also compare the anti-MBP cells of T/R- mice to those of T/R+ mice in the later stages of T-cell response, ie during "shut off", by activation induced cell death or other anti-inflammatory mechanisms. Finally, evidence for a role of regulatory cells in EAE control is also provided by EAE induction by adoptive transfer of anti-MBP CD4+ Th2 cells. Transfer of MBP specific Th2 cells into RAG-1 KO or TCR alpha KO mice results in EAE development; however, both normal and TCR delta KO mouse recipients are resistant. This strongly suggests that the presence of alpha/beta cells protects recipients against EAE. The investigators plan to define the requirements of these cells for regulation with regard to the specific cell type, the minimum number of cells necessary for regulation, and the specificity of such cells. The specific aims are: 1) To identify the "protective" T-cell subset in TCR+/RAG+ mice, 2) To determine whether the "suppression" of an ongoing inflammatory response is altered in RAG- mice, and 3) To define the population of T-cells that protects mice from developing EAE after transfer of Th2 cells. The increased understanding of negative regulation and control provided by this defined system is potentially applicable not only to MS, but also to other autoimmune diseases and to the knowledge of tolerance in general.
描述(改编自研究者的摘要):监管(抑制器) 淋巴细胞被认为在许多现象中发挥着关键作用, 自身免疫对移植耐受。 然而,他们的机制 由于系统的复杂性,行动在很大程度上仍然未知 研究过。 为了简化问题,研究人员生成了一个最小的 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型 多发性硬化症。 他们已经培育出转基因小鼠(T/R+) 编码 T 细胞受体 α 和 β 链的基因 脑脊髓炎性T细胞克隆。 大多数 T/R+ 小鼠不 发展EAE。 相反,当 T/R+ 小鼠与 RAG-1 KO 小鼠杂交时 产生 T/R- 小鼠,100% 的 T/R- 后代出现 EAE 自发地。 因为 RAG-1 突变阻止 T/R- 小鼠 产生成熟的 B 和 T 淋巴细胞,这是这些小鼠唯一的淋巴细胞 含有抗MBP转基因T细胞。 相比之下,T/R+ 还具有 大致相似数量的抗 MBP T 细胞,一些非转基因 (内源性)α/β T 细胞具有多种功能,以及 γ/δ T 细胞和 B 细胞。 因此,T/R-小鼠构成了单克隆 可以添加定义的蜂窝组件的系统及其 评估 EAE 监管的重要性。 调查人员的目标是 准确地理解这种调节是如何发生在细胞和 分子水平。 他们想鉴定淋巴细胞亚群 通过将 T/R+ 小鼠与基因敲除小鼠杂交,导致 EAE 抵抗 T/R-小鼠中仅缺少一个淋巴室,并且通过注射 在实验之前和之后将纯化(分选)的细胞亚群注入T/R-小鼠中 EAE 的发作。 此外,他们还知道 T/R+ 小鼠的 EAE 抵抗力 不是由胸腺对 MBP 特异性阳性选择的失败引起的 T 细胞,也没有增加对这些相同细胞的阴性选择。 此外,两者外周淋巴器官中的抗 MBP T 细胞 不同类型的小鼠均不过敏。 为了更好地定义动作 调节细胞对抗MBP T细胞,他们也会比较抗MBP T/R-小鼠的细胞与T细胞后期的T/R+小鼠的细胞 反应,即在“关闭”期间,通过激活诱导细胞死亡或其他 抗炎机制。 最后,监管作用的证据 EAE 对照中的细胞也通过过继转移通过 EAE 诱导提供 抗 MBP CD4+ Th2 细胞。 将 MBP 特异性 Th2 细胞转移至 RAG-1 KO 或 TCR α KO 小鼠导致 EAE 发展;然而,无论是正常还是 TCR delta KO 小鼠受体具有耐药性。 这强烈表明 α/β细胞的存在可以保护受者免受EAE的侵害。 这 研究人员计划确定这些细胞的监管要求 对于特定的细胞类型,所需的最小细胞数量 用于调节以及此类细胞的特异性。 具体目标是: 1) 鉴定 TCR+/RAG+ 小鼠中的“保护性”T 细胞亚群,2) 确定是否“抑制”持续的炎症反应 在 RAG 小鼠中发生改变,以及 3) 定义 T 细胞群 保护小鼠在 Th2 细胞转移后免于发生 EAE。 这 加深对由此提供的负面调节和控制的理解 定义的系统不仅可能适用于 MS,还可能适用于其他 自身免疫性疾病和一般耐受性知识。

项目成果

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