HCV INTERNAL RIBOSOME ENTRY SITE AS TARGET FOR THERAPY
HCV 内部核糖体进入位点作为治疗靶点
基本信息
- 批准号:6381649
- 负责人:
- 金额:$ 31.63万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1999
- 资助国家:美国
- 起止时间:1999-09-30 至 2004-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The broad, long-term objectives of our laboratory are to define unique regions of structure and function in viral RNAs, allowing them to be attacked without sustaining heavy cellular damage. There are millions of patients with chronic HCV infection in the United States and abroad, but the efficiency of present therapies is a difficult problem. HCV is thus a leading candidate for new antiviral therapies based on targeting unique RNA sequences, structures and functions of the virus. Since such treatments will work best in conserved sequences of the HCV genome, our project will focus on the 5' terminal domain of the viral RNA, which includes the Internal Ribosome Entry Site (IRES), the unusual structure with which HCV and several other RNA viruses signal protein synthesis initiation, in striking contrast to cellular mRNA molecules, which employ a conventional 7-methyl guanosine cap structure. The specific aims of this proposal are: (i) To map the conserved 5' terminal 400 bases of the HCV genome for regions of conserved sequence, secondary structure, and local tertiary structural elements, emphasizing unique regions combining all three elements. Techniques we already use, including oligonucleotide binding, gel shift, RNase H-directed cleavage, RNase III digestion and RNA-RNA crosslinking by UV light will all be employed. (ii) We will employ ribosome binding and protein synthesis assays to identify the exact RNA domains needed for IRES function, and will test modified and mutant sequences to map their fine structure. Our direct ribosome binding site isolation method employing RNAase protection in the reticulocyte lysate will be employed to pinpoint these IRES sequences and their structures derived in aim (i). (iii) We will design ribozyme targeting sequences and other agents which will be directed against key functional domains characterized in aims (i) and (ii). Included will be design and testing of External Guide Sequences (EGSs) for human RNase P in liver cells.
我们实验室的广泛,长期目标是定义病毒RNA中的独特结构和功能区域,从而使它们受到攻击,而不会遭受严重的细胞损伤。在美国和国外,有数百万慢性HCV感染患者,但目前疗法的效率是一个困难的问题。 因此,基于靶向病毒的独特RNA序列,结构和功能,HCV是新抗病毒疗法的领先候选者。 由于此类治疗方法在HCV基因组的保守序列中最有效,因此我们的项目将重点放在病毒RNA的5'末端结构域,其中包括内部核糖体进入位点(IRES),这是HCV和其他几种RNA的异常结构病毒表明蛋白质合成的起始,与使用常规的7-甲基鸟嘌呤帽结构的细胞mRNA分子形成鲜明对比。该提案的具体目的是:(i)绘制HCV基因组的保守5'终端400碱基,用于保守序列,二级结构和局部第三级结构元素的区域,强调结合所有三个要素的独特区域。 我们已经使用的技术,包括寡核苷酸结合,凝胶移位,RNase H导向裂解,RNase III消化和通过紫外线的RNA-RNA交联。 (ii)我们将采用核糖体结合和蛋白质合成测定法来识别IRES功能所需的确切RNA结构域,并将测试经过修饰的突变序列以绘制其细胞结构。 我们在网状细胞裂解物中采用RNAase保护的直接核糖体结合位点隔离方法将用于查明这些IRES序列及其在AIM中得出的结构(i)。 (iii)我们将设计核酶靶向序列和其他指南,这些序列将针对目标(i)和(ii)中特征的关键功能域。 其中包括的是针对肝细胞中人RNase P的外部指南序列(EGSS)的设计和测试。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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