REGULATION OF ION CONDUCTANCES IN AIRWAY EPITHELIA

气道上皮离子电导的调节

基本信息

项目摘要

Normal human airway epithelia absorb Na+ and secrete Cl- to maintain the volume and composition of the periciliary liquid layer. The coordinated regulation of these opposing ion transport processes is important for efficient airway mucociliary clearance because severe chronic airway infections develop in cystic fibrosis (CF) patients, whose airways exhibit raised and abnormally regulated Na+ absorption and lack cAMP-dependent Cl- secretion. Moreover, strategies to normalize these functions in CF airways appear to be therapeutic. The mechanisms by which normal airway epithelia routinely coordinate Na+ absorption and Cl- secretion, if known, might provide new insight into the genesis and therapy of other airways diseases. New information to investigate this gap in our understanding is available. Purinergic receptors that recognize ATP and UTP (P2U-R) are present on the airway surface. Thus, nucleotide release and metabolism in the airway surface liquid compartment will regulate the activity of this receptor, and the activity of functions that it controls. Airway epithelial apical membrane channels that mediate epithelial Na+ absorption (ENaC) and cAMP-dependent Cl- secretion (CFTR) have been cloned. We propose to probe critical molecular details of the functions and regulatory interactions of these elements, expressed in native epithelia and in heterologous cells, by combining electrophysiological techniques and nucleotide biochemistry. We hypothesize that the endogenous extracellular nucleotides in airway surface liquid will be an important physiologic and pathophysiologic regulator of airway surface liquid metabolism. Finally, we speculate that interactions between CFTR and ENaC cause the regulation of Na+ absorption in airway epithelium to differ markedly from regulation of Na+ absorption in salt conserving epithelia. Better understanding of the function and regulation of these components of mucociliary transport will enhance the ability to develop effective pharmacotherapies for lung diseases.
正常人气道上皮吸收Na+并分泌Cl-以维持 睫状体周围液体层的体积和成分。 协调一致的 调节这些相反的离子传输过程对于 有效的气道粘液纤毛清除,因为严重的慢性气道 囊性纤维化 (CF) 患者会发生感染,其气道表现出 Na+ 吸收增加且异常调节,缺乏 cAMP 依赖性 Cl- 分泌。 此外,在 CF 中标准化这些功能的策略 气道似乎具有治疗作用。 正常气道的机制 上皮细胞通常协调 Na+ 吸收和 Cl- 分泌(如果已知), 可能为其他气道的起源和治疗提供新的见解 疾病。 调查我们理解中这一差距的新信息是 可用的。 识别 ATP 和 UTP (P2U-R) 的嘌呤能受体是 存在于气道表面。 因此,核苷酸的释放和代谢 气道表面液体室将调节其活性 受体及其控制的功能的活动。 呼吸道 介导上皮 Na+ 吸收的上皮顶膜通道 (ENaC) 和 cAMP 依赖性 Cl 分泌 (CFTR) 已被克隆。 我们 提议探索功能的关键分子细节和 这些元素的调节相互作用,在天然上皮细胞中表达 并在异源细胞中,通过结合电生理技术 和核苷酸生物化学。 我们假设内生 气道表面液体中的细胞外核苷酸将是一个重要的 气道表面液体的生理和病理生理调节剂 代谢。 最后,我们推测 CFTR 和 ENaC 之间的相互作用 导致气道上皮对Na+吸收的调节不同 明显来自于盐保存上皮细胞对 Na+ 吸收的调节。 更好地了解这些成分的功能和调节 粘液纤毛运输将增强开发有效能力 肺部疾病的药物疗法。

项目成果

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