POSITRON-EMITTING RADIOTRACERS FOR MAPPING NEURORECEPTOR
用于绘制神经感受器的正电子发射放射性示踪剂
基本信息
- 批准号:3410991
- 负责人:
- 金额:$ 19.35万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1988
- 资助国家:美国
- 起止时间:1988-02-01 至 1991-01-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:Alzheimer's disease Huntington's disease Macaca mulatta NMDA receptors PCP receptor anticonvulsants autoradiography benzodiazepine receptor chemical binding clinical depression convulsions dogs drug metabolism laboratory rat neuropharmacology neurotransmitters phencyclidine positron emission tomography psychotomimetic drug radiopharmacology tritium
项目摘要
This proposal is a two-part study aimed at developing
radiopharmaceuticals that probe the actions of specific brain
neurotransmitters. Significant changes in binding of the
neurotransmitter glutamate occur in the brains of patients with
senile dementia of the Alzheimer's type and Huntington's Disease.
The first major goal of this proposal is to develop a positron-
emitting radiotracer that will permit regional quantitation of
glutamate receptor density (NMDA subset) in the human brain.
Non-radioactive analogs of the dissociative anesthetic
phencyclidine (PCP) and the anti-convulsant MK-801 that are
clearly amenable to positron labeling will be synthesized and
screened in vivo for pharmacological (PCP-like) potency using the
mouse platform test. Relative binding affinities (IC-50 values) of
these compounds for the NMDA-linked ion channel will be
determined by in vitro quantitative autoradiography using a
competitive H-3-ligand assay. The most promising agents will be
H-3-labeled and their in vivo metabolism and temporal pattern of
whole brain uptake determined in rats; regional brain distribution
and receptor-site specificity will be determined by H-3-
autoradiography. The best agent(s) will be labeled with F-18 or
C-11 and its regional distribution in monkey brain determined by
positron emission tomography (PET) under normal and drug
challenge conditions. Dosimetric and toxicity studies will be
conducted in animals in pursuit of human use approval for this
agent for studying Alzheimer's and presymptomatic Huntington's
Disease and convulsive disorders. Preliminary pharmacological
screening of 3-amino-4-fluoro-PCP shows this compound to be as
pharmacologically potent as PCP. Initial experiments indicate
that this agent can be labeled with F-18 in high specific activity.
The second major goal of this proposal is to develop a positron-
emitting radiotracer that will map alpha-2 receptors in the human
brain. The two potent alpha 2 antagonists, 2-methoxyidazoxan
and the structurally related 1,4-benzodioxan RS-21361, will be H-
3-labeled and their metabolism, pharmacokinetics and regional
brain distribution determined in rats. A quantitative tracer
kinetic model will be developed to derive kinetic parameters from
the regional brain distribution of these radiotracer(s). The
superior agent will be C-11-labeled and its regional distrubition in
the monkey brain assessed by PET. Human use approval will be
sought for study of alpha 2 receptor alteration in depression.
该提案是一项旨在开发的两部分研究
探测特定大脑作用的放射性药物
神经递质。 结合的重大变化
神经递质谷氨酸发生在患者的大脑中
阿尔茨海默氏症类型和亨廷顿氏病的老年痴呆症。
该提案的第一个主要目标是建立一个正电子
发射放射性示踪剂将允许区域定量
人脑中的谷氨酸受体密度(NMDA子集)。
分离性麻醉的非放射性类似物
苯克林(PCP)和抗惊厥MK-801
显然可以合成正电子标签,并
使用体内筛选用于药理(PCP)效力的体内筛选
鼠标平台测试。 相对结合亲和力(IC-50值)
这些用于NMDA连接离子通道的化合物将是
通过使用A的体外定量放射自显影确定
竞争性的H-3--Rigand Assay。 最有前途的代理商将是
H-3标记及其体内代谢和时间模式
在大鼠中确定的全脑摄取;区域大脑分布
受体位点的特异性将由H-3-确定
放射自显影。 最好的代理人将用F-18标记或
C-11及其在猴子大脑中的区域分布确定
正常和药物下的正电子发射断层扫描(PET)
挑战条件。 剂量和毒性研究将是
在动物中进行以追求人类使用的批准为此进行
研究阿尔茨海默氏症和预症状亨廷顿的代理商
疾病和抽搐疾病。 初步药理
筛选3-氨基-4-氟-PCP的筛选显示该化合物为
在药理上有效为PCP。 初始实验表明
该试剂可以在高特异性活动中标记为F-18。
该提议的第二个主要目标是建立一个正电子
发射radiotracer将绘制人的α-2受体
脑。 两个有效的alpha 2拮抗剂,2-甲基替代
并且与结构相关的1,4-苯并二氧化物RS-21361将是H-
三标记及其新陈代谢,药代动力学和区域性
在大鼠中确定的大脑分布。 定量示踪剂
动力学模型将开发以从
这些放射性示踪剂的区域大脑分布。 这
上级代理将被标记为C-11,其区域分散
宠物评估的猴子大脑。 人使用批准将是
寻求研究抑郁症的α2受体改变。
项目成果
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专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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