VOLATILE ANESTHETICS AND NMDA RECEPTORS

挥发性麻醉剂和 NMDA 受体

基本信息

  • 批准号:
    3305836
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.57万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    1991
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    1991-09-30 至 1992-10-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The goal of the proposed research is to understand the effects of volatile anesthetics on the N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-channel complex and to appreciate the role of these actions in the development and maintenance of the anesthetic state. We have shown that 2 volatile anesthetics (enflurane and halothane) selectively inhibit glutamate-stimulated [3H]MK-801 binding to NMDA receptor ion channels and block NMDA receptor-mediated 45Ca flux into rat brain microvesicles. Moreover, this inhibition is attenuated by the allosteric NMDA modulator, glycine. These findings raise the intriguing possibility that volatile anesthetics depress synaptic transmission at NMDA receptors by disrupting glutamate activation (opening) of the intrinsic ion channel. The hypotheses to be tested are that volatile anesthetics depress excitatory neurotransmission at NMDA receptors by disrupting 1) agonist binding to the glutamate recognition site, 2) ligand binding to the glycine modulatory site, and/or 3) glutamate, glycine, cation and polyamine activation of NMDA receptor ion channels. These hypotheses will be tested using radiolabelled probes for agonist, regulatory and ion channel binding sites on the NMDA receptor complex, as well as direct measurement of receptor-generated intra-cellular calcium signals. Accordingly, the specific aims are to determine the effects of several volatile anesthetics (halothane, enflurane, isoflurane, diethyl ether, cyclopropane, nitrous oxide and chloroform) on the following processes in rat brain (hippocampus): 1) Ligand binding to glutamate binding sites on the NMDA receptor complex, including receptor density, affinity and kinetic constants using [3H]CGS 19755 as a specific probe. 2) Ligand binding to the glycine modulatory site, using [3H]CGS 19755 as a specific probe. 3) Glutamate, glycine, divalent cation and spermidine activation of NMDA receptor ion channels, using [3H]MK-801 as the probe. [3H]MK-801 binding is allosterically stimulated by glutamate, glycine and polyamines (such as spermidine) and inhibited by divalent cations (such as Zn2+). 4) NMDA-receptor mediated changes in calcium content of rat brain microvesicles due to flux through transmembrane channels and release from intracellular stores, using a fluorescent dye and 45Ca. The potency of the different anesthetics in affecting NMDA receptor binding functions will be compared to their 1) anaesthetic potency, 2) physiochemical properties, and 3) membrane-perturbing actions, in order to assess the relationship of these actions to the elaboration of the anesthetic state. This research will increase our understanding of volatile anesthetic action on signal transduction processes in the brain, and explore a mechanism that may contribute to the development of the anesthetic state.
拟议研究的目标是了解挥发性物质的影响 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体通道复合物的麻醉剂和 理解这些行动在开发和维护中的作用 的麻醉状态。 我们已经证明 2 种挥发性麻醉剂(安氟烷和氟烷) 选择性抑制谷氨酸刺激的 [3H]MK-801 与 NMDA 的结合 受体离子通道并阻断 NMDA 受体介导的 45Ca 流入大鼠 脑微泡。 此外,这种抑制作用可以通过 别构 NMDA 调节剂,甘氨酸。 这些发现引发了有趣的 挥发性麻醉剂可能会抑制 NMDA 的突触传递 通过破坏内在离子的谷氨酸激活(开放)来激活受体 渠道。 要检验的假设是挥发性麻醉剂会抑制 通过破坏 1) 激动剂来破坏 NMDA 受体的兴奋性神经传递 与谷氨酸识别位点结合,2) 配体与甘氨酸结合 调节位点,和/或 3) 谷氨酸、甘氨酸、阳离子和多胺 NMDA 受体离子通道的激活。 这些假设将被检验 使用放射性标记探针进行激动剂、调节剂和离子通道结合 NMDA 受体复合物上的位点,以及直接测量 受体产生的细胞内钙信号。 因此,具体目标是确定几个因素的影响 挥发性麻醉剂(氟烷、安氟烷、异氟烷、乙醚、 环丙烷、一氧化二氮和氯仿)在下列过程中 大鼠大脑(海马体): 1) 配体与 NMDA 受体复合物上的谷氨酸结合位点结合, 包括使用 [3H]CGS 的受体密度、亲和力和动力学常数 19755作为特定探针。 2) 配体与甘氨酸调节位点结合,使用 [3H]CGS 19755 作为 特定探针。 3)NMDA的谷氨酸、甘氨酸、二价阳离子和亚精胺活化 受体离子通道,使用[3H]MK-801作为探针。 [3H]MK-801结合 受到谷氨酸、甘氨酸和多胺(例如 亚精胺)并被二价阳离子(例如 Zn2+)抑制。 4) NMDA受体介导的大鼠脑钙含量变化 由于通过跨膜通道的通量和释放而产生的微泡 使用荧光染料和 45Ca 进行细胞内储存。 不同麻醉剂影响 NMDA 受体结合的效力 功能将与其 1) 麻醉效力、2) 进行比较 理化性质,以及3)膜扰动作用,以便 评估这些行动与制定的关系 麻醉状态。 这项研究将增加我们对挥发性麻醉作用的理解 研究大脑中的信号转导过程,并探索一种机制 可能有助于麻醉状态的发展。

项目成果

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