PRIMITIVE FOUNDATIONS OF NEUROPATHIC HYPERALGESIA

神经性痛觉过敏的原始基础

基本信息

项目摘要

DESCRIPTION: The general objective is to use a simple invertebrate model of traumatic neuropathic sensitization to probe fundamental cellular mechanisms that may be important substrates for neuropathic hyperalgesia--a common component of intractable and chronic pain in humans. Various observations, as well as evolutionary arguments, suggest that some basic mechanisms of neuropathic sensitization are likely to be widely conserved. Identified nociceptors and other neurons controlling the tail withdrawal reflex in the mollusc, Aplysia californica, provide a special opportunity to test the roles of specific cellular mediators in the induction, expression, and termination of neuropathic sensitization involving nerve injury. Using this system, a model of neuropathic sensitization involving crush injury of the tail will be developed that allows direct tests of hypotheses about mechanisms underlying expression and induction of persistent behavioral and sensory alterations lasting for months. Tests will be made of the contributions of peripheral changes, including sensitization of afferents, spontaneous discharge of injured axons, and background neuromodulator release. Tests of persistent central changes will examine hyperexcitability of nociceptor somata, interneurons and motor neurons, facilitation of central synapses, disinhibition, and background electrical and synaptic activity. Tests of induction mechanisms will examine contributions of fast, activity-dependent signals, neuromodulator release, long-term synaptic potentiation, and slow axoplasmic signals. A general hypothesis about the combined role of cAMP, calcium ions and slow axoplasmic injury signals in the induction of persistent nociceptor hyperexcitability and enhancement of nociceptor regeneration will be tested in a reduced preparation of ganglia and nerves, and in isolated nociceptors growing in cell culture. Other potential intracellular and extracellular signals for induction and maintenance of persistent nociceptor hyperexcitability will begin to be screened in individual cells.
描述:总体目标是使用一个简单的无脊椎动物模型 创伤性神经病理性敏化探索基本细胞机制 这可能是神经性痛觉过敏的重要基础——一种常见的 人类顽固性慢性疼痛的组成部分。 各种观察, 以及进化论,表明一些基本机制 神经性致敏作用可能广泛保留。 已鉴定 伤害感受器和其他控制尾部撤回反射的神经元 软体动物,海兔,提供了一个特殊的机会来测试 特定细胞介质在诱导、表达和 终止涉及神经损伤的神经病理性敏化。 使用这个 系统,涉及挤压损伤的神经性致敏模型 尾部将被开发出来,允许直接检验有关的假设 持久行为和诱导的表达和诱导的机制 感觉改变持续数月。 测试将进行 周围变化的贡献,包括传入的敏化, 受伤轴突的自发放电和背景神经调节剂 发布。 持续中枢变化的测试将检查过度兴奋性 伤害感受器体体、中间神经元和运动神经元的作用,促进 中枢突触、去抑制以及背景电和突触 活动。 诱导机制的测试将检查快速、 活动依赖性信号、神经调节剂释放、长期突触 增强作用和缓慢的轴浆信号。 关于的一般假设 cAMP、钙离子和缓慢轴浆损伤信号的联合作用 诱导持续的伤害感受器过度兴奋并增强 将在减少的神经节准备中测试伤害感受器再生 和神经,以及在细胞培养物中生长的分离的伤害感受器。 其他 潜在的细胞内和细胞外信号用于诱导和 持续的伤害感受器过度兴奋的维持将开始 在单个细胞中进行筛选。

项目成果

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