Inflammatory injury-mediated synaptic plasticity in the periaqueductal gray

导水管周围灰质炎症损伤介导的突触可塑性

基本信息

  • 批准号:
    10490262
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.18万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-09-30 至 2023-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Inflammatory injury can have substantial, lasting effects on nociceptive neurocircuits, and potentiates peripheral sensory neuron synapses onto spinal neurons projecting to the midbrain periaqueductal gray (PAG). Although these findings suggest that inflammation strengthens excitatory spinal input to the PAG, complex and heterogenous neurocircuitry in the PAG differentially affects pain transmission. Rodent studies suggest GABA- and glutamatergic PAG neurons facilitate nociception and analgesia, respectively. I propose to isolate spinal input to the PAG using optogenetics and determine if ascending inputs to GABAergic PAG neurons are strengthened, consequently reducing excitation of the glutamatergic PAG population. Furthermore, cannabinoids may promote analgesia via presynaptic inhibition in the PAG, which could be reduced by inflammation—a possibility tested in this proposal. Moreover, since inflammatory injury results in long-term potentiation (LTP) of peripheral synapses onto spinal projection neurons, this proposal will test for LTP in the spino-PAG circuit. Finally, I will use this optogenetic approach in vivo to determine if inhibiting and activating spinal afferents in the PAG after can alleviate or worsen pain after inflammatory injury, respectively. Aim 1: Ascertain if inflammatory injury strengthens spinal input to GABAergic PAG neurons, thereby reducing input to glutamatergic PAG neurons. I will address this hypothesis using in vitro patch-clamp recordings in PAG slices from formalin-injected (inflammatory injury) and control animals. Genetically modified mice expressing channelrhodopsin (Chr2) in ascending spinal projections will allow for selective and temporally precise stimulation of spinal afferents in the PAG. I will label GABA- and glutamatergic PAG neurons using promoter- specific viruses. A) I will determine if inflammation affects the presynaptic strength (number of release sites and probability of release), magnitude of feedforward inhibition, and cannabinoid sensitivity of spinal input to GABA- and glutamatergic PAG neurons. B) I will determine if inflammatory injury potentiates spinal input to the PAG using stimulation protocols and an adenylyl cyclase activator (forskolin) to generate LTP in control animals and assess if this effect is occluded by inflammatory injury. Aim 2: Determine if inhibiting spinal input to the PAG reduces inflammatory pain, and if activating these inputs can exacerbate and/or replicate inflammatory pain. This aim will use optical implants over the PAG region of genetically modified mice expressing opsins in ascending spinal afferents, while measuring pain behaviors. A) Mice expressing halorhodopsin will be used to determine if inhibiting spinal afferents reduces formalin-evoked inflammatory pain. B) Mice expressing the high-fidelity ChETA variant of Chr2 (to mimic the burst firing patterns of spino-PAG projection neurons) will be used to determine if activating ascending spinal terminals in the PAG worsens inflammatory pain behaviors after hindpaw formalin injection. Finally, after the injury has resolved, I will determine if nocifensive behaviors can be reinstated by activating spinal terminals in the PAG.
项目概要 炎症损伤会对伤害性神经回路产生实质性、持久的影响,并增强 周围感觉神经元突触到投射到中脑导水管周围灰质(PAG)的脊髓神经元。 尽管这些发现表明炎症增强了 PAG 的兴奋性脊髓输入,但复杂且 PAG 中的异质神经回路对疼痛传递有不同的影响。 和谷氨酸 PAG 神经元分别促进伤害感受和镇痛,我建议分离脊髓。 使用光遗传学输入到 PAG,并确定 GABAergic PAG 神经元的上升输入是否是 增强,从而减少谷氨酸能 PAG 群体的兴奋。 大麻素可能通过 PAG 的突触前抑制来促进镇痛,而这种抑制可以通过 炎症——本提案测试了一种可能性,因为炎症损伤会导致长期的损伤。 外周突触到脊髓投射神经元的增强(LTP),该提案将测试 最后,我将在体内使用这种光遗传学方法来确定是否抑制和激活。 PAG 中的脊髓传入神经可以分别减轻或加重炎症损伤后的疼痛。 目标 1:确定炎症损伤是否会增强对 GABA 能 PAG 神经元的脊髓输入,从而减少 我将使用 PAG 的体外膜片钳记录来解决这一假设。 来自注射福尔马林(炎症损伤)和表达转基因小鼠的切片。 视紫红质通道蛋白(Chr2)在上升脊柱投射中将允许选择性和时间精确 我将使用启动子标记 GABA 和谷氨酸 PAG 神经元。 A) 我将确定炎症是否影响突触前强度(释放位点的数量) 和释放概率)、前馈抑制的幅度以及脊髓输入的大麻素敏感性 GABA 和谷氨酸 PAG 神经元 B) 我将确定炎症损伤是否会增强脊髓对神经元的输入。 PAG 使用刺激方案和腺苷酸环化酶激活剂(毛喉素)来产生对照中的 LTP 动物并评估这种效应是否被炎症损伤所阻断。 目标 2:确定抑制 PAG 的脊髓输入是否可以减轻炎性疼痛,以及是否激活这些输入 可以加剧和/或复制炎症疼痛,这一目标将在 PAG 区域使用光学植入物。 转基因小鼠在上行脊髓传入神经中表达视蛋白,同时测量疼痛行为 A)。 表达盐视紫红质的小鼠将用于确定抑制脊髓传入是否会减少福尔马林诱发 B) 表达 Chr2 高保真 ChETA 变体的小鼠(模仿爆发性放电) spino-PAG 投射神经元的模式)将用于确定是否激活上升脊髓末梢 最后,在受伤后,PAG 会加重后爪福尔马林注射后的炎症疼痛行为。 解决后,我将确定是否可以通过激活 PAG 中的脊髓末梢来恢复伤害行为。

项目成果

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