New Inhibitors Targeting HIV-1 Integrase During Viral Maturation
在病毒成熟过程中针对 HIV-1 整合酶的新型抑制剂
基本信息
- 批准号:10452601
- 负责人:
- 金额:$ 35.53万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2019
- 资助国家:美国
- 起止时间:2019-08-08 至 2024-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AffectAffinityAmino AcidsAnti-Retroviral AgentsAntiviral AgentsAtomic Force MicroscopyBindingBinding SitesBiochemicalBiological AssayBiologyCapsidCellsChemicalsChromosomesClinicalCommunitiesComplexDataDefectDevelopmentDrug TargetingElectronsElementsEnzymesFoundationsFutureGenerationsGeneticGenomeHIVHIV-1HIV-1 integraseImpairmentIn VitroInfectionIntegraseIntegrase InhibitorsLibrariesMapsMass Spectrum AnalysisMembraneMolecularMorphogenesisMorphologyNucleosome Core ParticlePatientsPharmaceutical ChemistryPhenotypePhysical condensationPlayPublishingRNA BindingRecombinantsReportingResearch InstituteResistanceRibonucleoproteinsRoleTestingToxic effectViralVirionVirus Replicationbasecofactordesignexperimental studyhigh throughput screeningimprovedinhibitormutantparticlepharmacophorequinolinescaffoldscreeningsmall molecule inhibitortherapeutic targettranscriptional coactivator p75viral DNAviral RNAvirology
项目摘要
Abstract
HIV-1 integrase (IN) is validated clinical target and is essential for viral replication. During the early
steps of infection, tetrameric IN associates with two viral DNA ends and catalyzes their integration into the
host chromosome. A new class of allosteric IN inhibitors (ALLINIs) has been reported to inhibit enzyme
function by promoting aberrant IN multimerization. Interestingly, in infected cells these compounds
impaired both early and late stages of HIV-1 replication. In particular, the ALLINI-treated virions were
found to display profound viral core morphologies defects similar to those observed with several
replication-defective class II IN mutants. Collectively, these studies have suggested that in addition to
its known catalytic function in early stage, IN also plays an essential and non-catalytic role during the
late stage of HIV-1 replication. We were recently able to discover that IN binds to several viral RNA
(vRNA) elements and that ALLINIs strongly modulate these interactions in the virion. In addition, we
observed that IN can bring these bound vRNA elements together suggesting a possible role in vRNA
condensation. The present application will test the following hypothesis: IN-vRNA interactions and IN
oligomerization which are both critical for the correct formation of infectious virions can be targeted by
small molecule inhibitors. In aims 1, we will fully characterize the IN-vRNA complex and elucidate the
significance of the proper IN multimerization for vRNA binding and particle maturation. In aims 2, we
will design new IN inhibitors capable of modulating IN-vRNA binding and particle maturation.
Mechanistic and molecular details that will emerge from these studies will guide future drug targeting
initiatives of these critical non-catalytic IN functions in late stage of the viral replication.
抽象的
HIV-1 整合酶 (IN) 是经过验证的临床靶标,对于病毒复制至关重要。早期期间
在感染步骤中,四聚体 IN 与两个病毒 DNA 末端结合并催化它们整合到
宿主染色体。据报道,一类新型变构 IN 抑制剂 (ALLINI) 可以抑制酶
通过促进异常的 IN 多聚化来发挥作用。有趣的是,在受感染的细胞中,这些化合物
HIV-1 复制的早期和晚期阶段均受到损害。特别是,经 ALLINI 处理的病毒粒子
发现显示出深刻的病毒核心形态缺陷,类似于在几种病毒中观察到的缺陷
复制缺陷型 II 类 IN 突变体。总的来说,这些研究表明,除了
IN在早期阶段具有已知的催化功能,但在整个过程中也发挥着重要的非催化作用。
HIV-1复制的晚期阶段。我们最近发现 IN 与多种病毒 RNA 结合
(vRNA) 元件,并且 ALLINI 强烈调节病毒粒子中的这些相互作用。此外,我们
观察到 IN 可以将这些结合的 vRNA 元件聚集在一起,表明其在 vRNA 中可能发挥作用
缩合。本申请将测试以下假设:IN-vRNA相互作用和IN
寡聚化对于感染性病毒粒子的正确形成都至关重要,可以通过
小分子抑制剂。在目标 1 中,我们将全面表征 IN-vRNA 复合物并阐明
正确的 IN 多聚化对于 vRNA 结合和颗粒成熟的重要性。在目标 2 中,我们
将设计能够调节 IN-vRNA 结合和颗粒成熟的新型 IN 抑制剂。
这些研究中出现的机制和分子细节将指导未来的药物靶向
这些关键的非催化IN功能在病毒复制后期的主动性。
项目成果
期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Optimizing the Multimerization Properties of Quinoline-Based Allosteric HIV-1 Integrase Inhibitors.
优化基于喹啉的变构 HIV-1 整合酶抑制剂的多聚化特性。
- DOI:
- 发表时间:2024-01-28
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Sun, Jian;Kessl, Jacques J
- 通讯作者:Kessl, Jacques J
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