Molecular Regulators of Mitochondria in Diabetic Cardiomyopathy

糖尿病心肌病线粒体的分子调节因子

• 批准号: 10366408
• 负责人: Hemal H Patel
• 金额: --
• 依托单位: VA SAN DIEGO HEALTHCARE SYSTEM
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2022-01-01 至 2025-12-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10366408
• 关键词: Biology; Cardiac; Cause of Death; Caveolae; Caveolins; Cell membrane; Cell physiology; Cells; Cholesterol; Complex; Coupled; Cyclic AMP; Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases; Data; Diabetes Mellitus; Electron Transport; Epidemic; Exposure to; Functional disorder; Funding; Gene Transfer; Generations; Heart; Heart Diseases; Homeostasis; Hyperglycemia; Hyperinsulinism; Injury; Insulin Receptor; Laboratories; Lipids; Location; Membrane; Metabolic; Metabolism; Microscopic; Mitochondria; Modeling; Molecular; Multiprotein Complexes; Myocardial Ischemia; Myocardial dysfunction; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Organ; Organelles; Pathology; Persons; Phosphotransferases; Process; Proteins; Receptor Signaling; Regulation; Reperfusion Injury; Role; SLC2A1 gene; Signal Transduction; Signaling Molecule; Site; Sphingolipids; Stress; Structural Protein; Structure; System; Testing; Therapeutic; base; caveolin-3; diabetic; diabetic cardiomyopathy; diabetic patient; fatty acid metabolism; flasks; healing; heart function; in vivo Model; insight; insulin signaling; mitochondrial membrane; new therapeutic target; novel; overexpression; pre-clinical; repaired; response; scaffold

Diabetes is at epidemic proportions, with 300 million people worldwide projected to have diabetes by 2025.  Heart disease is the cause of death in 80% of diabetic patients. Heart disease related to diabetes is triggered  by alteration in fatty acid metabolism, hyperinsulinemia, and hyperglycemia and involves complex changes in  signaling and metabolism that may be regulated at multiple levels: 1) altered membrane ultrastructure and  signaling;; 2) altered mitochondrial function and dynamics. As such, the mitochondria and membrane could  be defined as integrative control points in the heart to adapt to diabetic stress and offer novel therapeutic  targets. A metabolic, molecular regulator that integrates membrane and mitochondrial signaling has not been  identified.     Over the last 7 years of funding, this VA Merit proposal has studied caveolin biology in the setting of diabetes,  and then kinase regulation in the setting of ischemia-­reperfusion injury. Building upon our findings, this renewal  will merge these two ideas to propose a novel metabolic, molecular regulator of cardiac function critical to  diabetic cardiomyopathy.  Signaling molecules exist as dynamic, spatially organized multi-­protein complexes in  lipid-­rich microdomains of the plasma membrane continuously forming and dissociating under basal or  stimulated conditions. Caveolae are cholesterol and sphingolipid-­enriched structures that form microscopically  distinct flask-­like invaginations of the plasma membrane. Our laboratory and others have shown that the  caveolar structural proteins, caveolins, act as scaffolding molecules to aid in localization and regulation of  receptors and signaling molecules to facilitate coordinated, precise, and rapid regulation of cell function.  Recent evidence suggests that caveolins may exist outside of caveolae and may regulate signaling and  membrane dynamics in distinct organelles. Little information exists regarding protein kinase A (PKA)  localization and functionality in caveolae. Preliminary data suggest that caveolae regulate cellular cAMP. PKA  signaling components are also localized to subcellular compartment where Cav-­3 localizes to and are enriched  in subsarcolemmal mitochondria though little is known in the setting of diabetes. We hypothesize that,  caveolin and PKA may, therefore, be a novel dyad integrating membrane and mitochondria signaling to  maintain cellular and physiological homeostasis in the diabetic heart. The following specific hypotheses  and aims are proposed:    Aim 1: We hypothesize that mitochondria degrade when exposed to diabetic insults and that mitochondrial  localized Cav-­3/PKA will sense cardiac metabolic load, tightly couple electron transport, limit generation of  varied reactive species, and maintain mitochondrial structure and function. To test this hypothesis, we will  determine the role of Cav-­3/PKA in mitochondrial function and structure and the therapeutic potential of  mitochondrial-­targeted gene transfer in the progression of diabetes-­induced cardiac dysfunction.    Aim 2: We hypothesize that plasma membranes degrade with diabetic insults, are less capable of healing and  maintaining coupled insulin receptor signaling, and that membrane-­localized Cav-­3/PKA will regulate these  processes to maintain normal membrane integrity. To test this hypothesis, we will determine the role of Cav-­ 3/PKA in membrane repair and signaling.

糖尿病已成为一种流行病，预计到 2025 年，全球将有 3 亿人患有糖尿病。 心脏病是80%糖尿病患者的死亡原因，与糖尿病相关的心脏病是由心脏病引发的。 通过改变脂肪酸代谢、高胰岛素血症和高血糖，并涉及复杂的变化 信号传导和代谢可能在多个层面上受到调节：1) 改变膜的超微结构和 信号传导；；2) 改变线粒体功能和动力学。因此，线粒体和膜可以。 被定义为心脏中的综合控制点，以适应糖尿病压力并提供新颖的治疗方法 整合膜和线粒体信号传导的代谢分子调节剂尚未被开发出来。 确定。   在过去 7 年的资助中，这项 VA 优异提案研究了糖尿病背景下的小窝蛋白生物学， 然后是缺血再灌注损伤中的激酶调节，这是我们的研究结果的更新。 将合并这两个想法，提出一种新型代谢分子调节剂，对心脏功能至关重要 糖尿病心肌病。信号分子以动态的、空间组织的多蛋白复合物的形式存在 质膜的富含脂质的微结构域在基础或条件下连续形成和解离 小凹是在显微镜下形成的富含胆固醇和鞘脂的结构。 我们的实验室和其他实验室已经证明，质膜有明显的烧瓶状内陷。 小凹结构蛋白（caveolins）充当支架分子，帮助定位和调节 受体和信号分子促进细胞功能的协调、精确和快速调节。 最近的证据表明，小窝蛋白可能存在于小窝之外，并且可能调节信号传导和 不同细胞器中的膜动力学有关蛋白激酶 A (PKA) 的信息很少。 小窝的定位和功能。初步数据表明小窝调节细胞 cAMP。 信号传导成分也定位于 Cav-3 定位并富集的亚细胞区室 尽管在糖尿病的背景下我们知之甚少，但我们假设， 因此，caveolin 和 PKA 可能是整合膜和线粒体信号传导的新型二元体。 维持糖尿病心脏的细胞和生理稳态。以下具体假设 并提出目标：   目标 1：我们假设，当暴露于糖尿病的侵袭时，线粒体会降解，并且线粒体会降解。 局部的 Cav-3/PKA 将感知心脏代谢负荷，紧密耦合电子传输，限制产生 不同的反应物种，并维持线粒体的结构和功能为了检验这一假设，我们将 确定 Cav-3/PKA 在线粒体功能和结构中的作用以及治疗潜力 线粒体靶向基因转移在糖尿病引起的心功能障碍进展中的作用。   目标 2：我们假设血浆膜会因糖尿病的侵袭而降解，愈合能力较差，并且 维持偶联的胰岛素受体信号传导，膜定位的 Cav-3/PKA 将调节这些信号传导 为了验证这一假设，我们将确定 Cav- 的作用。 3/PKA 在膜修复和信号转导中的作用。