Role of Chaperone GRP78 and Mitochondrial Dysfunction in ER Stress-Mediated Pulmonary Fibrosis

伴侣 GRP78 和线粒体功能障碍在 ER 应激介导的肺纤维化中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10365878
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 56.82万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2013
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2013-08-01 至 2025-12-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is an age-associated disease characterized by progressive accumulation of scar tissue in the lungs. High morbidity rates in patients with IPF mandate more effective treatments. A new paradigm implicates accumulation of alveolar epithelial cells (AECs) that are compromised by loss of endoplasmic reticulum (ER) chaperone glucose-regulated protein 78 (GRP78), a master regulator of proteostasis, in the pathogenesis of lung fibrosis. However, the molecular mechanisms and metabolic landscapes characteristic of age-related PF have not been identified. Our goal in this project is to use alveolar epithelial type II (AT2) cell-specific Grp78-KO mice, modeling the age-specific GRP78 reductions seen in AECs, to establish how GRP78-loss impairs mitochondrial bioenergetics and biosynthesis, leading to development of an aging phenotype in AT2 cells and subsequent lung fibrosis. Perturbed proteostasis and activation of ER stress response signaling known as the unfolded protein response (UPRER) have been suggested as one possible mechanism underlying observed AEC abnormalities. We found that GRP78 is downregulated accompanied by activation of ER stress/UPRER in AT2 cells from IPF patients and aged mice/human individuals. We further show that GRP78 undergoes reactive oxygen species (ROS)-induced carbonylation (the most common form of oxidative stress-induced damage to proteins) in AT2 cells from IPF patients and aged mice. In our model, AT2 cell-specific Grp78-KO mice develop aging-associated phenotypes including disrupted proteostasis, mitochondrial dysfunction, abnormal mTOR signaling and metabolism, apoptosis and senescence in AT2 cells with subsequent lung fibrosis. In this study, we highlight an emerging theme that GRP78 loss-disrupted proteostasis leads to gradual decline of mitochondrial function and metabolic fitness, which in turn is tightly linked with phenotypic changes of AECs (apoptosis and senescence) with the endpoint of lung fibrosis. The use of Grp78-KO mice to model GRP78 loss in AECs allows us to rigorously examine how impaired proteostasis promotes development of an aging phenotype in AT2 cells. Guided by our published and unpublished results, we hypothesize that age-related AEC-specific downregulation of GRP78 induces unresolved ER stress/UPRER, which in turn dysregulates metabolism and overactivates mTOR leading to AEC dysfunction and subsequent lung fibrosis in IPF. We propose the following specific aims to address this hypothesis: AIM 1: To identify mechanisms whereby disturbed GRP78-dependent mitochondrial function and metabolism in AEC promote the development of PF. Aim 2: To characterize the role and mechanisms of GRP78 reduction in mediating AEC aging phenotype and PF. Aim 3: To determine the therapeutic potential of targeting GRP78 loss-mediated pathways in age-associated PF in vivo and in vitro. The proposed studies will provide rationale for how therapeutics that target metabolism might achieve specificity for pro-fibrotic cells as anti-IPF agents.
【摘要】:特发性肺纤维化(IPF)是一种与年龄相关的疾病,其特征是进行性进展。 肺部疤痕组织堆积。 IPF 患者的高发病率要求更有效 治疗。一种新的范例表明受损的肺泡上皮细胞(AEC)的积累 内质网 (ER) 伴侣葡萄糖调节蛋白 78 (GRP78) 的丢失,该蛋白是 蛋白质稳态,在肺纤维化的发病机制中。然而,分子机制和代谢 与年龄相关的 PF 的景观特征尚未确定。我们在这个项目中的目标是使用肺泡 上皮II型(AT2)细胞特异性Grp78-KO小鼠,模拟AEC中观察到的年龄特异性GRP78减少, 确定 GRP78 缺失如何损害线粒体生物能学和生物合成,从而导致开发 AT2 细胞的衰老表型和随后的肺纤维化。蛋白质稳态紊乱和 ER 激活 被称为未折叠蛋白反应(UPRER)的应激反应信号被认为是一种压力反应信号 观察到的 AEC 异常的可能机制。我们发现GRP78被下调 伴有 IPF 患者和老年小鼠/人类 AT2 细胞中 ER 应激/UPRER 的激活 个人。我们进一步表明 GRP78 经历活性氧 (ROS) 诱导的羰基化 (氧化应激引起的蛋白质损伤最常见的形式)来自 IPF 患者的 AT2 细胞和 年老的老鼠。在我们的模型中,AT2 细胞特异性 Grp78-KO 小鼠产生与衰老相关的表型,包括 蛋白质稳态紊乱、线粒体功能障碍、mTOR 信号传导和代谢异常、细胞凋亡和 AT2 细胞衰老并随后发生肺纤维化。在这项研究中,我们强调了一个新兴主题: GRP78 丢失破坏的蛋白质稳态导致线粒体功能和代谢适应性逐渐下降, 这反过来又与 AEC 的表型变化(细胞凋亡和衰老)与终点紧密相关 肺纤维化。使用 Grp78-KO 小鼠来模拟 AEC 中 GRP78 的缺失,使我们能够严格研究如何 蛋白质稳态受损会促进 AT2 细胞老化表型的发展。以我们发布的和 未发表的结果,我们假设年龄相关的 GRP78 的 AEC 特异性下调会诱导 未解决的 ER 应激/UPRER,进而导致新陈代谢失调并过度激活 mTOR IPF 中 AEC 功能障碍和随后的肺纤维化。我们提出以下具体目标 解决这一假设:目标 1:确定干扰 GRP78 依赖性线粒体的机制 AEC的功能和代谢促进PF的发生。目标 2:描述角色特征并 GRP78 减少介导 AEC 衰老表型和 PF 的机制。目标 3:确定 体内和体外针对年龄相关 PF 的 GRP78 丢失介导途径的治疗潜力。这 拟议的研究将为靶向代谢的疗法如何实现特异性提供理论依据 促纤维化细胞作为抗 IPF 剂。

项目成果

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