Androgen Signaling in Prostatic Sonic Hedgehog Responsive Cells

前列腺 Sonic Hedgehog 反应细胞中的雄激素信号传导

基本信息

  • 批准号:
    10295736
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 38.72万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-01 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY The androgen-signaling pathway mediated through the androgen receptor is essential for prostate embryonic development, prepubescent morphogenesis, and pubertal growth and regeneration. Mutation of the Ar gene in testicular feminized mice results in the complete absence of prostate development. During embryogenesis, the AR is initially detected in the urogenital sinus mesenchyme prior to the initiation of prostate budding and morphogenesis, and its expression extends to the urogenital sinus epithelium after the initiation of prostatic budding and branching morphogenesis. Early tissue recombination assays done more than 30 years ago demonstrated that mesenchymal, rather than epithelial AR signaling plays a decisive role in inducing development of the prostatic epithelium, providing the first scientific evidence for a stromal cell niche in supporting prostate stem cell initiated prostate early development. Androgen signaling still remains essential for prostatic postnatal morphogenesis, growth and regeneration. Prostatic regeneration through repeated cycles of androgen withdrawal and replacement further demonstrates the essential role of androgen signaling in prostate cell differentiation and growth. However, despite significant research effort in the past 30 years, the underlying mechanisms by which androgens facilitate prostatic stem/progenitor cells through paracrine interactions between prostatic epithelium and mesenchyme are largely unknown. Specifically, the cellular properties of the AR-expressing mesenchymal cells that can convey androgen signaling to regulate prostatic epithelial development and morphogenesis still remain unclear. Sonic hedgehog signaling plays a critical role in prostate development, homeostasis, and regeneration through mesenchymal–epithelial interactions. The Shh growth factors and its downstream effectors are expressed in either prostatic epithelial or mesenchymal cells, respectively, during embryogenesis and adulthood. Recently, using mouse genetic tools, we demonstrate for the first time that selective deletion of AR in mesenchymal Gli1-expressing cells abolishes prostatic embryonic development and prostate formation, and diminishes prostate pubertal growth and regeneration. In addition, results from our tissue recombination assays showed that mesenchymal AR and Gli1 expressing cells act as cell niches in supporting prostate early development and prostatic gland formation. These findings provide fresh insight into the cellular identity of the stromal cell niche in supporting prostate stem/progenitor function in the prostate, and implicate a new regulatory mechanism for stromal androgen and Shh signaling in regulating prostatic cell fate, growth, and renewal. Based on these new and significant findings, we propose a series of experiments to test our central hypothesis: stromal androgen signaling in Shh-responsive cells acts as a stem cell niche and plays an essential role for prostate early development, prepubescent morphogenesis, and pubertal growth and regeneration.
项目概要 通过雄激素受体介导的雄激素信号通路对于前列腺至关重要 胚胎发育、青春期前形态发生以及青春期生长和再生。 睾丸雌性化小鼠中的 Ar 基因导致前列腺完全不发育。 在胚胎发生过程中,AR 最初在前列腺形成之前在泌尿生殖窦间充质中检测到 出芽和形态发生,其表达在开始后延伸至泌尿生殖窦上皮 前列腺出芽和分支形态发生已进行了 30 多年。 之前证明间充质而不是上皮AR信号在诱导中起着决定性作用 前列腺上皮的发育,为基质细胞生态位提供了第一个科学证据 支持干细胞启动的前列腺早期发育仍然至关重要。 通过反复前列腺再生的产后形态发生、生长和再生。 雄激素撤退和替代周期进一步证明了雄激素信号传导的重要作用 然而,尽管过去 30 年进行了大量研究,但 雄激素通过旁分泌促进前列腺干/祖细胞的潜在机制 前列腺上皮和间质之间的相互作用在很大程度上是未知的,特别是细胞之间的相互作用。 表达 AR 的间充质细胞的特性,可以传递雄激素信号以调节前列腺 上皮细胞的发育和形态发生仍不清楚。 声波刺猬信号在前列腺发育、体内平衡和再生中发挥着关键作用 通过间充质-上皮相互作用。Shh 生长因子及其下游效应子是 在胚胎发生和发育过程中分别在前列腺上皮细胞或间充质细胞中表达 最近,我们利用小鼠遗传工具,首次证明了 AR 的选择性删除。 在间充质 Gli1 表达细胞中消除前列腺胚胎发育和前列腺形成,并且 减少前列腺青春期生长和再生。此外,这是我们组织重组的结果。 测定表明间充质 AR 和 Gli1 表达细胞作为细胞生态位在早期支持前列腺 这些发现为了解前列腺的细胞特性提供了新的见解。 基质细胞生态位支持前列腺中的前列腺干/祖细胞功能,并意味着新的 基质雄激素和Shh信号传导在调节前列腺细胞命运、生长和发育中的调节机制 基于这些新的重要发现,我们提出了一系列实验来测试我们的中心。 假设:Shh 反应细胞中的基质雄激素信号传导充当干细胞生态位并发挥 对前列腺早期发育、青春期前形态发生和青春期生长至关重要 再生。

项目成果

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