MOMP-based recombinant antigens for a Chlamydia vaccine

用于衣原体疫苗的基于 MOMP 的重组抗原

基本信息

  • 批准号:
    10288995
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.85万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-08-19 至 2023-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

The overall goal of this project is to develop a vaccine against Chlamydia. Chlamydia trachomatis (Ct) is an obligate intracellular gram-negative organism and the most common cause of bacterial sexually transmitted infections (STIs) worldwide. Ct infections in women cause long-term sequelae i.e. pelvic inflammatory disease (PID), ectopic pregnancy and infertility, and are often associated with other STIs (HIV, HPV, gonorrhea and syphilis). Antibiotics do not prevent recurring infections. Development of a vaccine against Ct is a largely unmet need. Previous whole organisms-based vaccines only conferred limited protection from Ct ocular infections, with short-lived, serovar/subgroup-specific immunity and hypersensitivity reactions in some vaccinated individuals. The Chlamydia major outer membrane protein, MOMP, is a prime antigen candidate for a subunit vaccine. MOMP, a trimeric porin with 8 surface exposed loops, contains regions of sequence variability (variable domains, VDs) within loops 2, 3, 5 and 6 and regions of constant amino acid sequences (constant domains, CDs) flanking the VDs. The VDs and CDs contain B-cell and T-cell epitopes that elicit neutralizing antibodies and CD4+ T cell responses responsible for protective cellular immunity. The MOMP VDs are unique for each serovar and, if combined in a single vaccine, could induce broad coverage against all isolates. Development of a MOMP-based vaccine, however, presents barriers for production and use in humans. To fill the current gaps, in our previous R03 AI123885, we engineered novel recombinant chimeric antigens inserting the whole loops 2, 3, 5 and 6 of the C. muridarum (Cm) MOMP into a carrier protein structurally similar to MOMP, the PorB porin fromthe human commensal Neisseria lactamica. The recombinant PorB/VD antigens are suitable for recombinant production in a folded conformation, are immunogenic, induce cross-reactive antibodies to recombinant MOMP, native MOMP and whole Cm and are protective in a mouse model of Cm respiratory infection. Our approach addresses the shortcomings of MOMP production without hindering induction of functional, protective host immune responses to Chlamydia. The hypothesis is that equivalent Ct MOMP-based constructs, appropriately adjuvanted, will elicit protective immune responses against Ct infection and disease, which can be tested in a mouse model of transcervical Ct challenge. The Aims are 1) To design, express and purify Ct MOMP serovar F-based PorB/VD1- 3, PorB/VD1-4 and PorB/VD1-2-4 and examine structure properties of the recombinant constructs; 2) To define humoral and cellular immune responses to the PorB/VD constructs in mice using adjuvants that are suitable for use in humans without reactogenic responses and 3) To evaluate protection against Ct serovar F in the mouse model of Ct transcervical challenge. The results of our studies will fill a critical unmet need for improving public health worldwide and provide the groundwork for a broadly protective human Chlamydia vaccine. We will also define immune profiles induced by our vaccine that are associated with protection from infection and disease.
该项目的总体目标是开发针对衣原体的疫苗。沙眼衣原体 (Ct) 是一种 专性细胞内革兰氏阴性微生物和细菌性传播的最常见原因 世界范围内的感染(性传播感染)。女性 CT 感染会导致长期后遗症,即盆腔炎 (PID)、宫外孕和不孕症,并且通常与其他性传播感染(HIV、HPV、淋病和 梅毒)。抗生素不能预防反复感染。 Ct 疫苗的开发在很大程度上尚未得到满足 需要。以前的基于全生物体的疫苗只能对 Ct 眼部感染提供有限的保护, 一些接种疫苗的个体会出现短暂的、血清型/亚组特异性的免疫和超敏反应。 衣原体主要外膜蛋白 MOMP 是亚单位疫苗的主要候选抗原。 MOMP 是一种三聚体孔蛋白,具有 8 个表面暴露环,包含序列可变性区域(可变域、 VD)位于环 2、3、5 和 6 内以及侧翼恒定氨基酸序列区域(恒定结构域,CD) VD。 VD 和 CD 含有 B 细胞和 T 细胞表位,可引发中和抗体和 CD4+ T 细胞 负责保护性细胞免疫的反应。每个血清型的 MOMP VD 都是唯一的,如果 结合在单一疫苗中,可以广泛覆盖所有分离株。基于MOMP的开发 然而,疫苗在人类生产和使用方面存在障碍。为了填补目前的空白,在我们之前的 R03 AI123885,我们设计了新型重组嵌合抗原,插入整个环2、3、5和6 将 C. muridarum (Cm) MOMP 转化为结构类似于 MOMP(来自人类的 PorB 孔蛋白)的载体蛋白 共生乳酸奈瑟菌。重组 PorB/VD 抗原适用于重组生产 折叠构象,具有免疫原性,诱导与重组 MOMP、天然 MOMP 交叉反应的抗体 和整个 Cm,并且对 Cm 呼吸道感染小鼠模型具有保护作用。我们的方法解决了 MOMP 生产的缺点,但不妨碍功能性、保护性宿主免疫反应的诱导 衣原体。假设是,等价的基于 Ct MOMP 的构建体,经过适当的佐剂,将引发 针对 Ct 感染和疾病的保护性免疫反应,可以在小鼠模型中进行测试 经宫颈 Ct 挑战。目标是 1) 设计、表达和纯化基于 F 的 Ct MOMP 血清型 PorB/VD1- 3、PorB/VD1-4和PorB/VD1-2-4并检查重组构建体的结构特性; 2)定义 使用适合的佐剂对小鼠中的 PorB/VD 构建体产生体液和细胞免疫反应 用于人体,无反应原反应;3) 评估小鼠对 Ct 血清型 F 的保护作用 经宫颈CT检查模型。我们的研究结果将满足改善公共服务的未满足的关键需求 并为广泛保护的人类衣原体疫苗奠定了基础。我们也会 定义我们的疫苗诱导的与预防感染和疾病相关的免疫特征。

项目成果

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