Tomotherapy and Hematopoietic Stem Cells for Tolerance to Kidney Transplants

断层放射治疗和造血干细胞对肾移植的耐受性

• 批准号: 10219064
• 负责人: Dixon B Kaufman
• 金额: $ 186.09万
• 依托单位: UNIVERSITY OF WISCONSIN-MADISON
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2012-08-01 至 2022-07-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10219064
• 关键词: Alleles; Allogenic; Allografting; Animal Testing; Animals; Antibodies; Antigens; Antithymoglobulin; Biopsy; Bone Marrow; Bone Marrow Cells; Bone Marrow Transplantation; CD14 gene; CD34 gene; Cells; Characteristics; Chimerism; Chronic; Clinical; Cytomegalovirus; DNA; Dendritic Cells; Development; Donor person; Elements; Engraftment; Environment; Flow Cytometry; Goals; Haplotypes; Healthcare; Hematopoietic; Hematopoietic stem cells; Histocompatibility Antigens Class I; Human; Immune; Immune Tolerance; Immunocompetence; Immunologic Monitoring; Immunologics; Immunosuppression; Immunosuppressive Agents; Infusion procedures; Injury; Kidney; Kidney Transplantation; Knowledge; Living Donors; MHC Class I Genes; Macaca mulatta; Maintenance; Measures; Modeling; Myeloid Cells; Myeloid-derived suppressor cells; Organ; Organ Transplantation; Pathology; Protocols documentation; Regimen; Rhesus; Safety; Solid; Survival Rate; T cell response; T-Lymphocyte; Testing; Tetanus Toxoid; Time; Transplant Recipients; Transplantation; Transplantation Tolerance; Withdrawal; base; cell type; clinical application; conditioning; drug withdrawal; immunopathology; immunoregulation; innovation; kidney allograft; kidney cell; lymphoid irradiation; monocyte; patient population; peripheral blood; post-transplant; programmed cell death ligand 1; public health relevance; success; transplant model; virtual

Tomotherapy and Hematopoietic Stem Cells for Tolerance to Kidney Transplants    ABSTRACT      The  overarching  goal  of  this  project  is  to  develop  a  tolerance  induction  protocol  for  MHC  disparate  kidney  transplants in rhesus macaques and to elucidate the underlying mechanisms of the induction and maintenance  of mixed chimerism and tolerance in this model. The primary hypothesis is that tolerance to MHC mismatched  kidney transplants can be safely and effectively achieved by establishing a mixed chimeric state using a newly  established  post‐transplant  non‐myeloablative,  helical  tomotherapy‐based  total  lymphoid  irradiation  (TLI)‐ based  conditioning  regimen  followed  by  donor  bone  marrow‐CD34+  hematopoietic  cell  (HSC)  infusions.  In  addition,  we  will  elucidate  mechanisms  of  host  immunoregulatory  characteristics  that  are  associated  with  successful HSC engraftment and maintenance of the chimeric state. We propose to test our hypotheses by means  of  2  specific  aims:  1.)  Combined  Bone  Marrow  Hematopoietic  Cell/Kidney  Transplants  to determine  the  proportion of rhesus macaque recipients of disparate unrelated donor kidney transplants that achieve chimerism  (without  GVHD)  and  can  be  withdrawn  from  all  immunosuppressive  drugs  for  greater  than  2  years  while  maintaining normal allograft function and without rejection. We will measure the state of mixed chimerism in  recipients as a function of time post‐transplant and according to various peripheral blood and bone marrow cell  types  using  DNA  (STR)  analysis,  and  with  flow  cytometry  using  rhesus  antibodies  specific  for  MHC  class  I  Mamu alleles of the donor.  2) Immune Monitoring, Immunopathology and Immunocompetence.  We will: a.)  determine  early  recipient  immunoregulatory  changes  of  host  myeloid  cells  induced  by  the  TLI‐based  conditioning regimen that correlate with the success of bone marrow engraftment, b.) determine if the mixed  chimeric  state  induces  changes  of  host  dendritic  cell  acquisition  of  donor  MHC  class  I  antigen  and  PD‐LI  expression  at  serial  time  points  during  and  after  withdrawing  immunosuppression,  c.)  characterize  the  development of renal allograft immune and non‐immune injury by analysis of serial renal allograft biopsies, and  d.) determine the degree of recipient immune‐competency after immunosuppressive drug withdrawal by testing  the  recall  T  cell  responses  to  cytomegalovirus  antigens  and  tetanus  toxoid.  Knowledge  gained  through  this  rhesus  tolerance  induction  protocol,  including  the  underlying  immunological  mechanisms,  will  have  direct  relevance  to  a  variety  of  deceased  donor  transplants.  Furthermore,  it  will  set  a  new  course  of  healthcare  innovation and delivery that will greatly benefit transplant patients, and other patient populations.

断层放射治疗和造血干细胞对肾移植的耐受性   抽象的     该项目的总体目标是开发 MHC 不同肾脏的耐受诱导方案 恒河猴移植并阐明诱导和维持的潜在机制 该模型中存在混合嵌合和耐受性。主要假设是对 MHC 的耐受性不匹配 通过使用新的方法建立混合嵌合状态，可以安全有效地实现肾移植 建立了移植后非清髓性、基于螺旋断层放疗的全淋巴照射（TLI）- 基于预处理方案，然后输注供体骨髓 CD34+ 造血细胞 (HSC)。 此外，我们将阐明与相关的宿主免疫调节特征的机制 HSC 的成功植入和嵌合状态的维持 我们建议通过以下方法检验我们的假设。 2 个具体目标：1.) 联合骨髓造血细胞/肾脏移植以确定 不同的无关供体肾移植的恒河猴接受者实现嵌合的比例 （无 GVHD）并且可以停用所有免疫抑制药物超过 2 年，同时 保持正常的同种异体移植功能并且无排斥反应。我们将测量混合嵌合状态。 受体作为移植后时间的函数并根据各种外周血和骨髓细胞。 使用 DNA (STR) 分析和流式细胞术使用 MHC I 类特异性恒河猴抗体进行类型分析 捐赠者的 Mamu 等位基因 2) 免疫监测、免疫病理学和免疫能力。 确定基于 TLI 诱导的宿主骨髓细胞的早期受体免疫调节变化 与骨髓移植成功相关的调理方案，b.) 确定是否混合 嵌合状态诱导宿主树突状细胞获取供体 MHC I 类抗原和 PD-LI 的变化 撤回免疫抑制期间和之后的一系列时间点的表达，c.) 表征 通过分析系列同种异体肾移植物活检来确定同种异体肾移植物免疫和非免疫损伤的发展，以及 d.) 通过测试确定免疫抑制药物戒断后接受者免疫能力的程度。 回忆 T 细胞对巨细胞病毒抗原和破伤风类毒素的反应。 恒河猴耐受诱导方案，包括潜在的免疫机制，将具有直接的 此外，它将制定新的医疗保健方针。 创新和交付将使移植患者和其他患者群体受益匪浅。