分子イメージング法の開発を目指した膵癌における神経浸潤に関わる因子の網羅的解析

综合分析胰腺癌神经侵袭相关因素，开发分子影像方法

• 批准号: 13J03401
• 负责人: 水内 祐介
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-13J03401/
• 关键词: 膵癌; 膵乳頭粘液性腫瘍; 神経浸潤; セマフォリン; プレキシン; 通常型膵癌; Semaphorin 4D; Plexin B1

神経浸潤は膵癌の90％以上に認めるという報告もある膵癌に特徴的な浸潤様式である。局所再発の原因としては手術の際に切除されなかった膵周囲の神経組織への浸潤が癌細胞遺残の重要な因子である。最近の研究で神経微小環境が放出しているサイトカインや成長因子が癌細胞の増殖を促進しているという相互作用が示唆されている。SemaphorinはAxon誘導や神経細胞の接着に関わる蛋白で、PlexinはSemaphorinの受容体で膜に局在し、Rhoファミリーを介して血管新生や腫瘍進展に関わる。我々はSemaphorin4D (Sema4D)とPlexinB1 (PLXB1)に注目した。Sema4D/PLXB1はRhoAを介して膵癌の遊走を促進すると報告されており、PLXB1及びSema4Dは頭頸部扁平上皮癌、唾液腺癌及び前立腺癌などの癌及び神経細胞に発現を認めRhoAを介して神経浸潤に関与するとの報告もある。当施設における神経浸潤が著明な膵癌症例(神経叢浸潤陽性例 [PL+])と神経浸潤の少ない症例を約30例ずつ抽出した。これらの症例においてSema4D及びPLXB1に対する免疫組織化学染色を行ったところ、Sema4Dは神経及び炎症細胞に強い発現、PLXB1は癌細胞に発現を認め、神経にも軽度の発現上昇を認めた。それぞれを染色強度と陽性率でスコアリングし、神経浸潤現が著明な症例と神経浸潤を認めない症例で免疫染色のスコアを比較したところPLXB1の発現は神経浸潤著明な症例の膵癌細胞で有意に高かった(Mann-Whitney U-test; p>0.0001)。Sema4Dは神経に強い発現を認め、両者のリガンド受容体関係によって受容体であるPLX1Bをもつ膵癌細胞の遊走が促進され、神経方向への浸潤が促進されるというメカニズムがあるのではないかと考えられた。

据报道，90%以上的胰腺癌均存在神经侵袭，是胰腺癌特征性的侵袭方式。作为局部复发的原因，手术中未切除的胰腺周围神经组织的浸润是癌细胞持续存在的重要因素。最近的研究表明，神经微环境释放的细胞因子和生长因子相互作用，促进癌细胞增殖。信号蛋白是一种参与轴突诱导和神经元粘附的蛋白质，Plexin 是一种位于膜上的信号蛋白受体，通过 Rho 家族参与血管生成和肿瘤进展。我们重点关注 Semaphorin4D (Sema4D) 和 PlexinB1 (PLXB1)。据报道，Sema4D/PLXB1通过RhoA促进胰腺癌的迁移，PLXB1和Sema4D在头颈鳞状细胞癌、唾液腺癌、前列腺癌等癌症以及神经细胞和神经侵袭中表达也有报道称其参与其中。我院选取约30例神经侵犯明显（神经丛侵犯阳性病例[PL+]）和神经侵犯较少的胰腺癌病例。当对这些病例进行Sema4D和PLXB1的免疫组织化学染色时，Sema4D在神经和炎症细胞中强烈表达，PLXB1在癌细胞中表达，并且在神经中也观察到表达轻度增加。我们对每种染色强度和阳性率进行评分，并比较有明显神经侵犯的病例和无神经侵犯的病例之间的免疫染色评分，我们发现在有明显神经侵犯的病例中，胰腺癌细胞中PLXB1的表达显着较高（Mann. -惠特尼 U 检验；p>0.0001)。 Sema4D在神经中强烈表达，人们认为可能存在一种机制，其中两者之间的配体-受体关系促进具有受体PLX1B的胰腺癌细胞的迁移，从而促进对神经的侵袭。

项目成果

Differential ezrin and phosphorylated ezrin expression profiles between pancreatic intraepithelial neoplasia, intraductal papillary mucinous neoplasm, and invasive ductal carcinoma of the pancreas.

胰腺上皮内瘤变、导管内乳头状粘液性肿瘤和胰腺浸润性导管癌之间埃兹蛋白和磷酸化埃兹蛋白表达谱的差异。

• DOI: 10.1016/j.humpath.2012.12.001
• 发表时间: 2013
• 作者: Oda Y; Aishima S; Morimatsu K; Hayashi A; Shindo K; Fujino M; Mizuuchi Y; Hattori M; Tanaka M; Oda Y.
• 通讯作者: Oda Y.

Anterior gradient 2 downregulation in a subset of pancreatic ductal adenocarcinoma is a prognostic factor indicative of epithelial-mesenchymal transition.

胰腺导管腺癌亚型中前梯度 2 下调是指示上皮间质转化的预后因素。

• DOI: 10.1038/labinvest.2014.138
• 发表时间: 2015
• 影响因子: 5
• 作者: Mizuuchi Y; Aishima S; Ohuchida K; Shindo K; Fujino M; Hattori M; Miyazaki T; Mizumoto K; Tanaka M; Oda Y
• 通讯作者: Oda Y

膵癌においてAnterior gradient 2発現低下は予後不良マーカーであり、上皮間葉移行によって引き起こされる

前梯度 2 表达降低是胰腺癌的不良预后标志物，由上皮间质转化引起

• 发表时间: 2013
• 作者: 水内祐介;相島慎一;大内田研宙;水元一博;田中雅夫;小田義直
• 通讯作者: 小田義直

Podoplanin expression in the cyst wall correlates with the progression of intraductal papillary mucinous neoplasm.

囊壁中的平足蛋白表达与导管内乳头状粘液性肿瘤的进展相关。

• DOI: 10.1007/s00428-014-1610-x
• 发表时间: 2014
• 作者: Shindo K; Aishima S; Ohuchida K; Fujino M; Mizuuchi Y; Hattori M; Ohtsuka T; Tokunaga S; Mizumoto K; Tanaka M; Oda Y
• 通讯作者: Oda Y

イマチニブ投与後に腹腔鏡補助下partial ISRを行った直腸GISTの1例

伊马替尼治疗后腹腔镜辅助部分ISR治疗直肠GIST一例

• 发表时间: 2014
• 作者: 石井 泰; 真鍋 達也; 井手野 昇; 水内 祐介; 植木 隆; 田中 雅夫
• 通讯作者: 田中 雅夫