運動時のcAMP情報伝達に着目した筋萎縮の新しい治療への分子生物学的アプローチ

治疗肌肉萎缩的新分子生物学方法，重点关注运动过程中 cAMP 信息传递

基本信息

批准号：
22K11409
负责人：
山路純子
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kansai University of Welfare Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2026-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11409/
关键词：
骨格筋筋萎縮ミオシン重鎖分子生物学 cAMP マイオカイン

项目摘要

筋萎縮には筋の不動により主に遅筋線維（ミオシン重鎖クラスI）が減少する廃用性筋萎縮と、加齢により生じる主に速筋線維（ミオシン重鎖クラスII）が減少する加齢性筋萎縮（サルコペニア）があり、いずれも運動機会の低下は筋萎縮発症のリスクとなる。しかし、これらの筋萎縮の予防や回復には、運動以外に有効な治療法や薬剤が存在しないため、効果的な分子機序の同定やそれに基づいた治療法の確立が必要である。(1)運動神経等の末梢神経終末から筋上の受容体へ分泌するカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP）や(2)筋上のβ-アドレナリン受容体(β受容体)、(3)両者の下流因子cAMPに焦点を当て、遅筋や速筋の筋線維（ミオシン重鎖）への発現、(4) 両受容体の下流因子cAMPの作用を分子生物学的に解析する事により、これらから筋の維持に必要な筋線維(遅筋・速筋)発現の分子機構を明らかにし、筋萎縮の新しい治療の基盤確立を目指す。令和４年度においては、ミオシン重鎖のアイソフォームの決定に関わる因子について分子生物学的解析を進めた。実験材料には骨格筋芽細胞C2C12細胞を使用した。骨格筋由来因子やミオシン重鎖アイソフォームのmRNA発現の解析には、定量PCR法を用いた。これらの結果、(1)遅筋を構成するミオシン重鎖アイソフォームのmRNA発現においては、ベータ受容体やその下流cAMPの作用の影響が示唆された。一方、速筋を構成するミオシン重鎖アイソフォームの発現には、ベータ受容体の影響を受けるものと受けないものがあり、各アイソフォームの発現機序の違いが示唆された、(2)一部のインターロイキンの発現において、ベータ受容体による影響を受けない傾向が観察され、カルシウムシグナルの影響を受ける可能性が示唆された。

肌肉萎缩包括废用性肌肉萎缩，其中慢肌纤维（肌球蛋白重链I类）主要由于肌肉不动而减少，而快肌纤维（肌球蛋白重链II类）主要由于衰老而减少。与年龄相关的肌肉萎缩（肌肉减少症）会发生，在这两种情况下，运动机会的减少都会带来发生肌肉萎缩的风险。然而，由于除了运动之外，还没有有效的治疗方法或药物来预防或恢复肌肉萎缩，因此有必要确定有效的分子机制并据此建立治疗方法。 (1)从运动神经等末梢神经末梢分泌到肌肉上的受体的降钙素基因相关肽(CGRP)，(2)肌肉上的β-肾上腺素受体(β受体)，(3)两者的下游。关于 cAMP 因子及其在慢肌纤维和快肌纤维（肌球蛋白重链）中的表达，(4)通过对两种受体的下游因子cAMP的作用进行分子生物学分析，我们将阐明肌肉维持所需的肌纤维（慢肌纤维和快肌纤维）表达的分子机制，并开发肌肉的新治疗方法旨在为萎缩奠定基础。 2020财年，我们对肌球蛋白重链异构体测定相关因素进行了分子生物学分析。采用骨骼肌成肌细胞C2C12细胞作为实验材料。采用定量PCR分析骨骼肌衍生因子和肌球蛋白重链亚型的mRNA表达。这些结果表明(1)构成慢肌的肌球蛋白重链亚型的mRNA表达受到β受体及其下游cAMP的作用的影响。另一方面，构成快肌纤维的肌球蛋白重链亚型的表达受β受体影响，而其他亚型则不受β受体的影响，这表明每种亚型的表达机制存在差异。我们观察到白细胞介素在大脑中的表达。往往不受β受体影响，这表明它可能受到钙信号的影响。