大域的傍分泌および局所的電気相互作用を共に考慮した膵島が行う血糖値制御機構の解明

考虑全局旁分泌和局部电相互作用，阐明胰岛进行的血糖水平控制机制

基本信息

批准号：
22K12192
负责人：
土居伸二
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

膵臓に点在する膵島（ランゲルハンス島）という組織（細胞群）は，膵臓全体の体積の1-2%程度の小さな組織であるが，血糖値の制御や糖尿病に関わる最も重要な細胞が集まっている．本研究では，血糖値降下ホルモンであるインスリンを分泌するβ細胞だけではなく，血糖値上昇ホルモンのグルカゴンを分泌するα細胞，ならびに，α，β細胞を制御するソマトスタチンを分泌するδ細胞を含めた膵島細胞集団全体のモデルを用いて，膵島が総体として行う血糖値制御メカニズムを解明することを目的とする．特に，これらのホルモンを介した細胞間の「大域的」相互作用だけではなく，膵島細胞が局所に集まっていることに注目し，電気信号（活動電位）を介した「局所的」相互作用も血糖値制御に関して決定的役割を担っていると考え，Hodgkin-Huxley型の電気生理モデルおよびホルモン分泌モデルを統合した膵島の統合モデルを用いる．シミュレーションだけではなく，分岐解析等の非線形動的システムの解析手法を駆使し，研究目的を達成する．研究初年度である2022年度においては，まず，膵島を構成する主要な細胞である（インスリンを分泌する）β細胞におけるATP感受性カリウムチャネルに注目した．このチャネルは血糖値レベルに応答しインスリン分泌調節を行う．この血糖値応答性インスリン分泌が，膵α細胞が分泌するグルカゴンとδ細胞が分泌するソマトスタチンによってどのように調節されるか（傍分泌効果）を詳細に解析した．さらに，大域的結合による細胞集団の特性を明らかにするために，共通浴結合細胞集団モデルとその縮約モデルを用いて，その初期状態・中間的過渡状態・定常状態のふるまいを詳細に解析した．

分布在胰腺周围的称为胰岛（Islets of Langerhans）的组织（细胞群）很小，仅占胰腺总体积的 1-2%，但它们含有参与控制血糖的最重要细胞水平和糖尿病有。在这项研究中，我们不仅包括分泌胰岛素（一种降低血糖水平的激素）的β细胞，还包括分泌胰高血糖素（一种增加血糖水平的激素）的α细胞，以及分泌生长抑素（控制α和β）的δ细胞本研究的目的是利用整个胰岛细胞群的模型来阐明胰岛控制整个血糖水平的机制。特别是，我们不仅关注细胞之间通过这些激素的“全局”相互作用，而且还关注通过电信号（动作电位）的“局部”相互作用，重点关注胰岛细胞在局部聚集的事实。胰岛模型集成了 Hodgkin-Huxley 电生理学模型和激素分泌模型，因为我们相信它们在控制血糖水平方面发挥着决定性作用。除了仿真之外，我们还充分利用分岔分析等非线性动力系统分析方法来实现我们的研究目标。 2022 年，即研究的第一年，我们首先关注β细胞（分泌胰岛素）中的 ATP 敏感钾通道，β细胞是构成胰岛的主要细胞。该通道对血糖水平做出反应并调节胰岛素分泌。我们详细分析了这种血糖水平反应性胰岛素分泌是如何受到胰腺α细胞分泌的胰高血糖素和δ细胞分泌的生长抑素（旁分泌效应）调节的。此外，为了阐明全局耦合导致的细胞群特征，我们使用共浴耦合细胞群模型及其简化模型来详细分析初始状态、中间瞬态和稳态的行为。