Precision Reaction Field Design of Organocatalysts Based on Demand-driven Quantum Chemical Calculations

基于需求驱动的量子化学计算有机催化剂精密反应场设计

基本信息

批准号：
22K19018
负责人：
寺田眞浩
金额：
$ 4.16万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-06-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、不斉触媒反応において「C-H…O非古典的水素結合、C-H…π、πスタッキング」といった「分散力を主とする弱い相互作用」を介して有機分子触媒あるいは不斉配位子と反応基質が相互作用し、遷移状態の安定化が図られていることが明らかになってきた。立体反発に起因する「立体歪」による遷移状態の不安定化は良く議論されるが、「分子間相互作用による遷移状態の安定化」も選択性を決定づける極めて重要な因子となっている。デマンド・ドリブン（要求駆動）に基づく方法論は、これら「立体歪の最小化」と「分子間相互作用の最大化」という最適触媒に「要求される」条件を「駆動力」として探索することを特徴とする。この方法論の実証系として代表者が豊富な経験を有するキラルリン酸触媒を用いた反応系を検討した。デマンド・ドリブンに基づく方法論は触媒の修飾と反応基質の修飾の二通りの方法があるが、今年度は反応基質の修飾を検討した。キラルリン酸触媒のなかでもスピロ環構造を有するSPINOL誘導体の6,6’-位に導入する置換基を固定し、反応基質に導入したフェニル基を化学修飾することを想定し、代表的な候補置換基をフェニル基上に導入した。立体効果についてはA-valueを、電子効果についてはHammettのσ値などの既存のデータを活用し置換位置とともに置換基の特徴を表記する記述子とした。量子化学計算による遷移状態計算、続く「歪/相互作用解析」を行い、得られた「立体歪」と「分子間相互作用」エネルギーをそれぞれ、置換基パラメータ「立体効果（A-valueなど）」は「立体歪」と、「電子効果（Hammettのσ値など）」は「分子間相互作用」と相関する評価データとした。これらの一次評価データからガウス過程回帰法による回帰モデルの作成と探索を行い、さらに確率論的に求めるベイズ最適化法を適用して、フェニル基上に導入する最適置換基を推定した。

近年来，在不对称催化反应中，通过“主要基于色散力的弱相互作用”，如“C-H...O非经典氢键、C-H...π”等与有机分子催化剂或不对称配体的反应已有报道。，和 π 堆积'' 已经清楚的是，底物相互作用以稳定过渡态。由于空间排斥引起的“空间畸变”导致过渡态不稳定经常被讨论，但“由于分子间相互作用导致过渡态稳定”也是决定选择性的极其重要的因素。需求驱动的方法寻找最佳催化剂“所需”的“空间应变最小化”和“分子间相互作用最大化”条件作为“驱动力”。作为该方法的演示系统，我们研究了使用手性磷酸催化剂的反应系统，该系统的代表具有丰富的经验。需求驱动的方法有两种：催化剂的修饰和反应底物的修饰，今年我们考虑了反应底物的修饰。在手性磷酸催化剂中，我们假设在具有螺环结构的SPINOL衍生物的6,6'-位上引入的取代基将被固定，并且引入到反应底物中的苯基将被化学修饰基团被引入到苯基上。利用现有的数据，例如空间效应的 A 值和电子效应的哈米特 σ 值，我们使用描述符来描述取代基的特征及其取代位置。使用量子化学计算进行过渡态计算，然后进行“应变/相互作用分析”，并使用取代基参数“空间效应（A值等）”计算所得的“空间应变”和“分子间相互作用”能量。将“空间畸变”和“电子效应(哈米特σ值等)”与“分子间相互作用”相关联作为评价数据。根据这些初步评估数据，我们使用高斯过程回归方法创建并搜索回归模型，并进一步应用概率贝叶斯优化方法来估计要引入到苯基上的最佳取代基。