生体環境を考慮した精密な量子化学計算によるSARS-CoV-2抗体分子開発

考虑到生物环境，使用精确的量子化学计算开发 SARS-CoV-2 抗体分子

• 批准号: 22KJ0472
• 负责人: 渡邉 一樹
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ0472/
• 关键词: 分子シミュレーション; フラグメント分子軌道法; タンパク質間相互作用

本研究は、感染拡大によって社会経済に大きな影響を引き起こしたSARS-CoV-2のウイルス先端に位置するRBDと、ウイルス感染を抑制する中和抗体との間のより詳細なタンパク質間相互作用解析手法の提案により、SARS-CoV-2に対して強力な活性を示す新規の中和抗体の提案を目指すものである。本年度は、タンパク質間相互作用に関連するアミノ酸残基の構造エントロピーは比較的小さいことや、より効率的に提案手法のテスト計算を繰り返し実施するためには可能な限りサイズの小さい系を用いることが望ましいことから、SARS-CoV-2 RBD-中和抗体複合体よりも系のサイズが小さく、計算コストの大幅な削減が期待できるHDM2-p53部分ペプチド複合体を用いて新規手法の最適条件の検討を行った。条件検討においては、分子動力学計算による構造サンプリング時に用いる力場パラメーターやsimulation box sizeの変更、また、拡張アンサンブル法の適用による効率的な構造サンプリングの試行等、様々な条件下でのサンプリングを行った。本年度終了時点で明確な基準決定にかなり近い段階にあり、拡張アンサンブル法を適用した上で数百ナノ秒程度の分子動力学計算による構造サンプリングが必要であると推測している。次年度以降は上記のような適切な条件のもと、複数の複合体構造の効率的なサンプリングを行った上で、数十個のサンプリング構造に対してフラグメント分子軌道法による相互作用解析を行い、結晶構造のみを初期構造とする従来の解析からは見出すことができなかった、重要な相互作用の検出を目標に検討を進める。

这项研究提供了一种更详细的蛋白质-蛋白质相互作用分析方法，该方法位于SARS-CoV-2病毒尖端的RBD与抑制病毒的中和抗体之间，该病毒因感染的传播而造成了重大的社会和经济影响通过这项提案，我们的目标是提出一种对 SARS-CoV-2 表现出强大活性的新中和抗体。今年，我们将重点关注与蛋白质-蛋白质相互作用相关的氨基酸残基的结构熵相对较小的事实，并且需要使用尽可能小的系统，以便重复执行拟议的测试计算由于这是理想的方法，我们将使用 HDM2-p53 部分肽复合物检查新方法的最佳条件，该复合物的系统尺寸比 SARS-CoV-2 RBD 中和抗体复合物更小，预计我做到了，大大降低了计算成本。在检查条件时，我们在各种条件下进行了采样，包括使用分子动力学计算改变结构采样过程中使用的力场参数和模拟盒尺寸，并尝试通过应用扩展系综方法进行有效的结构采样。截至本财年末，我们已经非常接近确定一个明确的标准，我们估计有必要应用扩展系综方法，并利用数百纳秒的分子动力学计算进行结构采样。从明年开始，我们将在上述适当条件下对多个复杂结构进行高效采样，然后利用碎片分子轨道方法对数十个采样结构进行相互作用分析，以检测为目标进行研究。使用仅使用晶体结构作为初始结构的常规分析无法发现重要的相互作用。

项目成果

Exploring the conformational dynamics of the disordered Lid region of HDM2 N-terminal domain with molecular dynamics simulation

通过分子动力学模拟探索 HDM2 N 端结构域无序 Lid 区域的构象动力学

• 发表时间: 2022
• 作者: 渡邉一樹