Development of Gastric Cancer Therapy Targeting Pyruvate Metabolism

针对丙酮酸代谢的胃癌治疗的进展

• 批准号: 22KJ1826
• 负责人: 愛須 佑樹
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ1826/
• 关键词: 胃癌; ピルビン酸; 解糖系; 酸化的リン酸化; 超偏極MRI

本研究の目的は、低分子化合物(NCI-006:LDH阻害剤、IACS-010759:ミトコンドリア複合体1阻害剤)を用いた胃癌に対するピルビン酸代謝阻害治療法の開発である。同時にピルビン酸代謝の相互シフトに着目し、生体内でのピルビン酸代謝の評価手段として超偏極MRIの有効性を検証し、診断から治療までの一連の治療モデルを提唱する。昨年の申請書に記載したとおり、本研究における課題は以下の3点である。[1] 胃癌においてNCI-006、IACS は代謝阻害作用・腫瘍増殖抑制効果を有するのか[2] マウス胃癌モデルでも同様に代謝阻害作用・腫瘍増殖抑制効果を有するのか[3] 超偏極 13C-MRI がピルビン酸代謝の in vivo での評価法となりうるか[1]について、胃癌細胞株および患者由来胃癌スフェロイドを用いて、extracellular flux analyzerを用いてピルビン酸代謝を評価した。それぞれの株、スフェロイドにおいて代謝特性が異なっており、各阻害剤によるオンターゲット効果が確認され、加えて複数株において反対側への代謝シフトが惹起されることを見出した。また増殖アッセイでは全ての株、スフェロイドにおいて2剤併用により相乗的に細胞増殖が抑制された。 [2]について、MKN45マウスモデルを用いて増殖実験を行った。2剤投与によって腫瘍増殖が有意に抑制された。阻害剤の投与中に体重増加の停止は見られたが投与停止に伴って速やかに体重は増加し、実験を通して致死的な有害事象は認めなかった。副作用を許容しつつ有効性も維持されることが確認された。 [3]について、1-13C標識ピルビン酸を投与して13C-MRIを撮像する。NCI-006、IACSの投与前後で 13C-乳酸 /13C-ピルビン酸のシグナル比を算出することでピルビン酸代謝の変化を評価する予定である。

本研究的目的是开发一种使用低分子量化合物（NCI-006：LDH抑制剂，IACS-010759：线粒体复合物1抑制剂）抑制胃癌丙酮酸代谢的治疗方法。同时，我们将关注丙酮酸代谢的相互变化，验证超极化MRI作为评估体内丙酮酸代谢手段的有效性，并提出一系列从诊断到治疗的治疗模型。正如去年的申请中所述，本研究解决了以下三个问题。 [1] NCI-006和IACS对胃癌有代谢抑制作用和肿瘤生长抑制作用吗？ [2] 它们在小鼠胃癌模型中具有相似的代谢抑制作用和肿瘤生长抑制作用吗？为了确定 MRI 是否可以作为丙酮酸代谢的体内评估方法 [1]，我们使用胃癌细胞系和患者来源的胃癌球体研究了细胞外通量。使用分析仪评估丙酮酸代谢。每种菌株和球体的代谢特征不同，证实了每种抑制剂的靶向作用，此外还发现多种菌株诱导代谢向相反方向转移。此外，在增殖测定中，两种药物的组合在所有菌株和球体中均协同抑制细胞增殖。 关于[2]，我们使用MKN45小鼠模型进行了增殖实验。两种药物的施用显着抑制肿瘤生长。尽管在给予抑制剂期间观察到体重增加停止，但在停止给药后体重迅速增加，并且在整个实验过程中没有观察到致命的不良事件。已证实在维持疗效的同时可以耐受副作用。 对于 [3]，施用 1-13C 标记的丙酮酸并进行 13C-MRI 成像。我们计划通过计算NCI-006和IACS给药前后13C-乳酸/13C-丙酮酸的信号比来评估丙酮酸代谢的变化。