Cellular plasticity gives rise to phenotypic equilibrium in small cell lung carcinoma

细胞可塑性导致小细胞肺癌的表型平衡

基本信息

  • 批准号:
    10525950
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 49.51万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-01 至 2027-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Small cell lung carcinoma (SCLC) is one of the most intractable human cancers to cure. It is an aggressive tumor characterized by rapid growth, metastatic progression, and initial response followed by almost invariable resistance to therapy. Studies to date have not resolved the extent that diverse genetic and epigenetic programs drive SCLC and contribute to its lethality. We combined one of the largest and most diverse inventories of patient-derived xenograft models of SCLC globally with an ex vivo culture system that maintains transcriptional fidelity with matched primary SCLC tumor to identify distinct and dynamic phenotypic states that differ in functional attributes within individual tumors. We show that human SCLC tumors display distinctive equilibria in the proportion of cells in various phenotypic (not merely transcriptional) states. We also show that SCLC states are highly regulated by multivalent cellular plasticity and we measure the kinetics of this plasticity at the single cell level. Importantly, standard of care chemotherapies in this disease preferentially kill specific cancer cell states. In this proposal, we posit that understanding the facets of SCLC's intratumoral heterogeneity will: 1) contribute to our understanding of a poorly characterized aspect of cancer heterogeneity; 2) reveal how stochasticity and/or ecological cues in single-cell behaviors promote phenotypic equilibrium in cancer populations; 3) provide insight into the biological and clinical behavior of SCLC; and 4) advance desperately needed new therapeutic strategies of epigenetic reprogramming in this recalcitrant disease. Our team of investigators have content expertise in several computational, experimental, and translational methods pertinent to this proposal including human-derived in vivo and ex vivo model systems, single-cell RNA sequencing, bulk genetic and expression analysis, single cell fluorescence tracking, and mathematical and statistical modeling. Our integrative approach is poised to formulate and validate a unified model of cellular states and program diversity in SCLC. If successful, the characterization of malignant cell ontogenic programs (SA1), their plasticity (SA2), and the advancement of new therapies designed to combat plasticity by epigenetic reprogramming (SA3) will advance a unique scientific canvas for the study of this highly lethal disease.
抽象的 小细胞肺癌(SCLC)是治愈的最棘手的人类癌症之一。这是一种侵略性肿瘤 以快速生长,转移性进展和初始反应的特征,然后几乎不变 抵抗治疗。迄今为止的研究尚未解决不同遗传和表观遗传学计划的程度 驱动SCLC并促进其杀伤力。我们结合了最大,最多样化的库存之一 全球SCLC的患者衍生的异种移植模型,具有维护的离体培养系统 带有匹配的原发性SCLC肿瘤的转录保真度,以识别不同的动态表型状态 单个肿瘤内的功能属性不同。我们表明人类SCLC肿瘤显示出独特的 在各种表型(不仅是转录)状态下细胞比例的平衡。我们还表明 SCLC状态受多价细胞可塑性的高度调节,我们测量了这种可塑性的动力学 在单细胞水平。重要的是,这种疾病中的护理标准化学疗法优先杀死特异性 癌细胞状态。在此提案中,我们认为了解SCLC的肿瘤内异质性的方面 意志:1)有助于我们理解癌症异质性的特征性不佳方面; 2)揭示如何 单细胞行为的随机性和/或生态线索促进癌症的表型平衡 人口; 3)提供有关SCLC的生物学和临床行为的见解; 4)拼命前进 在这种顽固疾病中,需要新的表观遗传重编程的治疗策略。我们的团队 研究人员在几种计算,实验和翻译方法方面具有内容专业知识 该提案包括人体衍生的体内和离体模型系统,单细胞RNA测序,批量 遗传和表达分析,单细胞荧光跟踪以及数学和统计建模。 我们的综合方法有望制定和验证细胞状态和程序的统一模型 SCLC的多样性。如果成功,则表征恶性细胞个体生成程序(SA1),它们的可塑性 (SA2),以及旨在通过表观遗传重编程来对抗可塑性的新疗法的进步(SA3) 将推进独特的科学画布,以研究这种高度致命的疾病。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Mohamed E. Abazeed其他文献

Mohamed E. Abazeed的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Mohamed E. Abazeed', 18)}}的其他基金

A biomarker-driven strategy to guide the use of radiotherapy in non-small cell lung cancer
指导非小细胞肺癌放疗使用的生物标志物驱动策略
  • 批准号:
    10518064
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
A biomarker-driven strategy to guide the use of radiotherapy in non-small cell lung cancer
指导非小细胞肺癌放疗使用的生物标志物驱动策略
  • 批准号:
    10409631
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
A biomarker-driven strategy to guide the use of radiotherapy in non-small cell lung cancer
指导非小细胞肺癌放疗使用的生物标志物驱动策略
  • 批准号:
    9928028
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
A biomarker-driven strategy to guide the use of radiotherapy in non-small cell lung cancer
指导非小细胞肺癌放疗使用的生物标志物驱动策略
  • 批准号:
    10089004
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:

相似国自然基金

面向掌纹识别的安全与隐私保护理论和方法研究
  • 批准号:
    62376211
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
微观市场均衡视角下中国长期护理保险试点的福利分析与政策评估
  • 批准号:
    72304093
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
面向康复护理机器人的人机信任度评估方法与任务影响机制研究
  • 批准号:
    62306195
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30.00 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
基于生命质量的癌症患者心理行为与护理干预
  • 批准号:
    72381240026
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    20 万元
  • 项目类别:
    国际(地区)合作与交流项目
天然水体中药品和个人护理品间接光降解产物预测模型的构建和应用
  • 批准号:
    42307496
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Temporospatial Single-Cell Characterization of Angiogenesis and Myocardial Regeneration in Small and Large Mammals
小型和大型哺乳动物血管生成和心肌再生的时空单细胞表征
  • 批准号:
    10751870
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
Chromatin regulators of stemness and therapy resistance in rhabdomyosarcoma
横纹肌肉瘤干性和治疗耐药性的染色质调节因子
  • 批准号:
    10622041
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
Determining the impact of ultra-small SIV reservoirs on sustained ART-free remission
确定超小型 SIV 储库对持续无 ART 缓解的影响
  • 批准号:
    10762606
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
"Novel Mouse Models for Quantitative Understanding of Baseline and Therapy-Driven Evolution of Prostate Cancer Metastasis"
“用于定量了解前列腺癌转移的基线和治疗驱动演变的新型小鼠模型”
  • 批准号:
    10660349
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
Determining the impact of ultra-small SIV reservoirs on sustained ART-free remission
确定超小型 SIV 储库对持续无 ART 缓解的影响
  • 批准号:
    10792978
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 49.51万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了