ライブイメージングとメタボロミクス解析の統合による腸腫瘍形成機構の解明

结合实时成像和代谢组学分析阐明肠道肿瘤形成机制

• 批准号: 22KJ2230
• 负责人: 牟田 優
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2230/
• 关键词: ライブイメージング; 活性動態; 鋸歯状病変

大腸癌をはじめとする悪性腫瘍においては糖代謝や脂質代謝といった様々な代謝経路が発癌過程で変化することが知られている。本研究では腸腫瘍形成における代謝ネットワークの変化を明らかにし、大腸癌の新規治療戦略の確立の一助となる事を目的としている。本年度は腸上皮特異的にAtypical PKCを欠損したマウスでは鋸歯状病変を発生するという受入研究機関での先行研究を発展的に基づき、鋸歯状病変において変化している経路を同定することを目指した。このために、鋸歯状病変の網羅的遺伝子発現解析を行い、正常腸上皮と比較して鋸歯状病変ではコレステロール代謝に関与する遺伝子群が最も大きく変化している事が明らかとなった。特にコレステロール生合成に関与する遺伝子群の発現変化が認められたことから、鋸歯状病変における脂質生合成を定量的に評価するために、重水素を標識とした代謝追跡実験をAtypical PKCを欠損したマウスおよび正常マウスに対して施行した。腸上皮特異的にAtypical PKCを欠損したマウスから発生した鋸歯状病変では有意にコレステロール合成が亢進していた一方、脂肪酸生合成には明らかな変化は認められなかった。さらに、腫瘍部だけでなく、非腫瘍部においても正常上皮よりコレステロールの生合成が上昇していることが明らかとなった。以上のことから、コレステロール生合成による代謝変化はatypical PKCを欠損した腸上皮で普遍的に認められる変化であると考えられた。

众所周知，结直肠癌等恶性肿瘤在癌变过程中，糖代谢、脂代谢等多种代谢途径发生变化。本研究旨在阐明肠道肿瘤发生过程中代谢网络的变化，并帮助建立结直肠癌的新治疗策略。今年，我们的目标是扩展我们的宿主研究机构之前的研究，该研究表明，肠上皮细胞中特别缺乏非典型 PKC 的小鼠会出现锯齿状病变，并确定锯齿状病变中发生改变的途径。为此，我们对锯齿状病变进行了全面的基因表达分析，发现与正常肠上皮相比，锯齿状病变中涉及胆固醇代谢的基因改变最为显着。特别是，由于观察到参与胆固醇生物合成的基因表达的变化，为了定量评估锯齿状病变中的脂质生物合成，使用非典型PKC缺陷细胞和正常细胞进行了使用氘标记的代谢追踪实验。老鼠。肠上皮缺乏非典型PKC的小鼠产生的锯齿状病变中胆固醇合成显着增强，而脂肪酸生物合成没有观察到明显变化。此外，研究表明，胆固醇生物合成不仅在肿瘤区域而且在非肿瘤区域都高于正常上皮。基于上述，由胆固醇生物合成引起的代谢变化被认为在缺乏非典型PKC的肠上皮中普遍观察到。

项目成果

Divergent Dynamics and Functions of ERK MAP Kinase Signaling in Development, Homeostasis and Cancer: Lessons from Fluorescent Bioimaging

ERK MAP 激酶信号在发育、稳态和癌症中的不同动态和功能：荧光生物成像的经验教训

• DOI: 10.3390/cancers11040513
• 发表时间: 2019
• 影响因子: 5.2
• 作者: Yu Muta; Michiyuki Matsuda; Masamichi Imajo*
• 通讯作者: Masamichi Imajo*

Mouse model of colorectal cancer: Orthotopic co-implantation of tumor and stroma cells in cecum and rectum

结直肠癌小鼠模型：盲肠和直肠肿瘤和基质细胞原位共植入

• DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100297
• 发表时间: 2021-03-19
• 作者: Kasashima H;Duran A;Cid-Diaz T;Muta Y;Kinoshita H;Batlle E;Diaz-Meco MT;Moscat J
• 通讯作者: Moscat J