リポカリン分子に着目した金属カドミウム慢性毒性発現機構の解明

以脂质运载蛋白分子为重点阐明慢性金属镉毒性机制

基本信息

批准号：
22KJ2576
负责人：
山本勝也
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

申請者は前年度までに、雄性のC8γ欠損（KO）マウスに急性毒性用量のCdを単回投与すると、Cdによる劇症肝炎病変が野生型と比較して軽減されることを見出した。さらに、無処置の雄性KOマウスの肝臓では、Cdを曝露していないにも関わらず、Cdの毒性防御因子としての機能を有するメタロチオネイン（MT）遺伝子の発現上昇が見られたことから、 KOマウスにおけるCd肝毒性防御機構には、C8γ欠損に伴って生じたMTの発現上昇が関与している可能性が考えられた。本年度は、C8γ欠損によるMT誘導のメカニズムおよび、Cd誘発性の肝毒性軽減のメカニズム解明を目的に解析を行った。はじめに、C8γの欠損によるCdの毒性発現軽減の性差を明らかにする目的で、雌性マウスに対して急性毒性用量のCdを単回投与して検討を行った。その結果、肝臓における劇症肝炎病変は野生型とKO間で差が認められず、血中の肝逸脱酵素（ASTおよびALT）量についても野生型と同程度であった。また、無処置マウス肝臓におけるMT遺伝子の発現についてもKOにおける発現上昇は認められなかった。Cdの動態におけるC8γ欠損の影響を探る目的で、肝臓のCd蓄積量を誘導結合プラズマ発光分析法（ICP-MS）で定量したところ、雄では、Cdを曝露していない溶媒投与時においてKOでCd蓄積量の有意な増加が認められたが、雌では野生型とKOでCd蓄積量に差が認められなかった。一方でCd曝露時においては、雄においても野生型－KO間でCd蓄積量の差が認められなくなった。飼料中には一定量のCdが含まれると考えられることから、雄においては、平常状態における肝臓のCd蓄積がC8γの欠損により変動する可能性が考えられた。また前年度までに得られた結果を踏まえると、このCdの蓄積がMTの発現上昇を引き起こした可能性が考えられた。

去年，申请人发现，当对雄性C8γ缺陷（KO）小鼠施用单次急性毒性剂量的Cd时，与野生型小鼠相比，Cd诱导的暴发性肝炎病变减少。此外，在未经治疗的雄性 KO 小鼠的肝脏中观察到金属硫蛋白 (MT) 基因的表达增加，该基因作为对抗镉毒性的保护因子，即使它们没有暴露于镉。 C8gamma缺陷引起的MT可能参与Cd肝毒性防御机制。今年，我们进行了一项分析，以阐明C8γ缺陷诱导MT的机制以及Cd诱导的肝毒性降低的机制。首先，为了明确C8γ缺乏导致的Cd毒性降低的性别差异，我们通过给雌性小鼠施用单次急性毒性剂量的Cd进行了研究。结果，野生型和KO之间肝脏的暴发性肝炎病变没有观察到差异，并且血液中的肝酶(AST和ALT)水平也与野生型相似。此外，在 KO 中未观察到未治疗小鼠肝脏中 MT 基因表达的增加。为了探讨 C8γ 缺乏对 Cd 动态的影响，我们使用电感耦合等离子体发射光谱法 (ICP-MS) 定量了肝脏中 Cd 的积累，观察到 Cd 积累显着增加，但野生型之间没有观察到 Cd 积累的差异。和KO女性。另一方面，当暴露于 Cd 时，野生型和 KO 雄性之间没有观察到 Cd 积累的差异。由于饲料中含有一定量的镉，因此认为在雄性中，正常情况下肝脏中镉的积累可能会因 C8γ 缺乏而发生变化。另外，根据截至前一年的结果，认为Cd的蓄积可能导致了MT表达的增加。

项目成果

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专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Tri-substituted organotin compounds bind specifically to lipocalin family protein complement component 8γ.

三取代有机锡化合物与脂质运载蛋白家族蛋白补体成分 8γ 特异性结合。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yamamoto Katsuya; Matsumaru Daisuke; Ishida Keishi; Hiromori Youhei; Endo Satoshi; Nagase Hisamitsu; Nakanishi Tsuyoshi
通讯作者：
Nakanishi Tsuyoshi

リポカリン分子C8γの有機スズ結合性とその結合領域の検討

脂质运载蛋白分子C8γ及其结合区有机锡结合特性的检测

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
山本勝也;松丸大輔;廣森洋平;石田慶士;遠藤智史;永瀬久光;中西剛
通讯作者：
中西剛

Tri-substituted organotin compounds are potent exogenous ligands of complement component 8γ

三取代有机锡化合物是补体成分 8γ 的有效外源配体

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yamamoto Katsuya; Hiromori Youhei; Matsumaru Daisuke; Ishida Keishi; Takeshita Yuki; Nagase Hisamitsu; Nakanishi Tsuyoshi
通讯作者：
Nakanishi Tsuyoshi

リポカリン分子C8 γの欠損はカドミウムの毒性を軽減しうる

脂质运载蛋白分子C8γ的缺乏可降低镉毒性