Spatiotemporal mapping of enhancer activity in developing frog embryos

青蛙胚胎发育中增强子活性的时空图谱

基本信息

  • 批准号:
    10511083
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.82万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-19 至 2024-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary: All cell types in an organism share the same basic genetic information, yet they execute remarkably diverse gene expression programs and behaviors. Much of this diversity is derived from cell type-specific and condition-specific usage of gene-distal regulatory regions known as cis-regulatory modules (CRMs) (also known as enhancers). Typical mammalian genomes contain hundreds of thousands of CRMs distributed across large genomic distances that act collectively and collaboratively to produce differential gene expression patterns of extreme complexity. At present, our understanding of the biological roles of most of these CRMs remains limited. For instance, how are specific CRMs selected to regulate a given gene's expression? How do different CRMs coordinate and activate various target genes in a spatially and temporally regulated manner? Our lack of understanding is in large part due to current limitations in delivering simultaneous experimental measurements of the activities of large numbers of CRMs during animal development. The major goal of this proposal is the successful use of Xenopus gastrula-stage embryos as a model system for quantifying CRM activities involved in delivering precise spatiotemporal expression patterns of target genes. While CRM activities are to be assayed at a genome-wide level, their associated gene regulatory mechanisms would be determined with single-cell resolution. Applying advanced computational biology algorithms to that data will deliver mapping of CRM activities sufficient to infer the TFs and associated signaling processes involved in regulation of differential cell states in gastrulae at single-cell resolution. We propose to address two specific aims. First, we will apply a modified STARR-seq approach to identify CRMs that regulate spatiotemporal gene expression patterns in gastrula embryos. We plan to mutate potential TF binding sites within CRMs to aid in identifying their biological functions. Second, we will combine scRNA-seq with STARR-seq as a means of uncovering CRM-centric gene regulatory structures critical for specifying cell states for every cell in gastrula-stage embryos. In sum, we will use Xenopus tropicalis gastrula-stage embryos as the model system for generating a system-level understanding of CRM activities in single cells because of the key phylogenetic position amphibians occupy in the vertebrate evolutionary lineage. The approach proposed here would be much more difficult to perform in mammals, because their embryos are not easily accessed for certain necessary experimental manipulations, and because mammalian embryo availability is rate limiting for some genomic work.
项目摘要: 生物体中的所有细胞类型共享相同的基本遗传信息,但它们执行得非常明显 各种基因表达程序和行为。这种多样性的大部分来自细胞类型特异性 以及被称为顺式调节模块(CRMS)的基因差调节区域的特定条件使用 (也称为增强剂)。典型的哺乳动物基因组包含数十万个CRM 分布在大型基因组距离上,这些距离集体和协作以产生差异 极端复杂性的基因表达模式。目前,我们对生物学作用的理解 这些CRM大多数仍然有限。例如,如何选择特定的CRM来调节给定 吉恩的表情?不同的CRM如何在空间中协调和激活各种靶基因 和时间监管的方式?我们缺乏理解在很大程度上是由于目前的局限性 同时对大量CRM的活动进行实验测量 动物发展。该提案的主要目的是成功使用爪蟾胃阶段 胚胎作为模型系统,用于量化涉及提供精确时空的CRM活动 靶基因的表达模式。虽然将在全基因组水平上测定CRM活动,但 它们相关的基因调节机制将通过单细胞分辨率确定。申请 该数据的先进计算生物学算法将提供CRM活动的映射 推断涉及调节差分细胞状态的TFS和相关信号传导过程 单细胞分辨率下的胃。我们建议解决两个具体目标。首先,我们将应用一个修改 Starr-Seq方法识别调节胃中时空基因表达模式的CRM 胚胎。我们计划在CRM中突变潜在的TF结合位点,以帮助识别其生物学 功能。其次,我们将SCRNA-SEQ与Starr-Seq相结合,作为以CRM为中心的一种手段 基因调节结构对于为胃阶段胚胎中每个细胞指定细胞态至关重要。在 总而言之,我们将使用Tropicalis胃胃阶段胚胎作为生成模型系统 由于关键的系统发育位置,系统级别对单细胞中CRM活动的了解 两栖动物占据脊椎动物进化谱系。这里提出的方法将是很多 在哺乳动物中更难执行,因为某些胚胎不容易获得某些胚胎 必要的实验操作,并且因为哺乳动物的胚胎可用性是限制的速率 一些基因组工作。

项目成果

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