Using siRNAs against tau circular RNAs as a rational therapy for Alzheimer's disease
使用针对 tau 环状 RNA 的 siRNA 作为阿尔茨海默病的合理疗法
基本信息
- 批准号:10484224
- 负责人:
- 金额:$ 39.52万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-07-01 至 2024-06-30
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAdenosineAdultAgreementAlu ElementsAlzheimer&aposs DiseaseAlzheimer&aposs disease related dementiaAlzheimer&aposs disease therapyBindingBiological AssayBrainCause of DeathCell modelCellsChemistryClinicalComplexDataEnsureEpigenetic ProcessExonsGenesGlioblastomaHumanIn VitroIncubatorsInjectionsInosineInvestigational New Drug ApplicationKentuckyLegalLegal patentLogisticsMAPT geneMediatingMessenger RNAMethodsMicrotubulesModificationMolecularMonitorMusNeurofibrillary TanglesNoseOligonucleotidesPathologicPharmaceutical PreparationsPharmacologyPhasePrimatesProductionPropertyProteinsRNARNA EditingResearchRiboseSafetySideSiteSmall Business Technology Transfer ResearchSmall Interfering RNASmall RNATauopathiesTestingTherapeuticToxic effectTranslatingUniversitiesVertebral columnWalkingWorkbasechemical standardcircular RNAcostcross reactivitydesigndosagehuman modelin vivoin vivo Modelinnovationneuroblastoma cellneurofibrillary tangle formationneuron lossphase 1 studyphase 2 studypreventprotein aggregationresponsesiRNA deliverytau Proteinstau aggregationuptake
项目摘要
Summary:
The formation of neurofibrillary tangles (NFT) formed by aggregation of the microtubule-associated
protein tau (MAPT) is a hallmark of Alzheimer’s disease (AD) and the likely cause of neuronal death. Currently,
there are no rational treatments available that directly target NFT formation and thus address the direct
molecular cause for AD. Based on our academic research, we will develop an siRNA-based product that can be
delivered nasally and prevents NFT formation in early stages of AD.
In prior studies, we identified human-specific circular RNAs from the MAPT gene that are generated
through backsplicing of exon 12 to either exon 7 or exon 10. These tau circRNAs are translated after epigenetic
modifications that change adenosine residues to inosines (A>I editing). The translated proteins correspond to
multimers of the microtubule-binding domain and promote NFT formation.
Our company, CircCure, will develop siRNAs that selectively target tau circRNAs and thus prevent NFT
formation; we will test this product in two specific aims: Aim #1: Define the optimal siRNA backbone sequence
for the 12->7 and 12->10 tau circRNA by performing an oligo-walk to identify the backbone sequence with the
highest efficacy toward tau circRNAs and lowest efficacy against linear RNAs. After undergoing standard
chemical optimization, in Aim #2, we will test the siRNA efficacy (IC50) using intranasal and injection delivery in
an in vivo model of human neuroblastoma cells grafted in mouse brains. This product is highly innovative, as it
will directly address NFT formation targeting recently discovered circular RNAs.
The final product of these Phase I studies will be an siRNA that can be delivered intranasally that
reduces tau circRNAs and NFT formation in human cells embedded in a mouse brain. The product will thus
directly target the cause of neuronal death in AD, which will provide supportive evidence for Phase II studies,
where we will test pharmacology and safety to prepare for an investigational new drug (IND) application.
概括:
通过微管相关的一致形成的神经纤维缠结(NFT)的形成
蛋白质tau(MAPT)是阿尔茨海默氏病(AD)的标志,也是神经元死亡的可能原因。
没有可用的理性治疗,直接针对NFT形成和地址直接地址
基于我们的学术研究的分子原因
通过鼻腔交付,可防止在AD的早期阶段进行NFT形成。
在先前的研究中,我们从MAPT基因中鉴定出人类特异性的圆形RNA。
通过外显子12到外显子7或外显子10的后置。这些tau circrnas在表观遗传后翻译
将腺苷变成插入的修饰(A> I编辑)。
微管结合域的多聚体并促进NFT形成。
我们的公司Circure将开发有选择地针对tau circrnas的siRNA,从而防止NFT
形成;我们将以两个特定的目的测试该产品:目标1:定义最佳siRNA骨干序列
对于12-> 7和12-> 10 tau circrna,通过执行寡核步行以鉴定与骨干序列
对线性RNA的最高功效和最低的疗效
化学优化,在AIM#2中,我们将使用鼻内和注射递送测试siRNA功效(IC50)
在小鼠大脑中移植的人类神经细胞细胞的体内模型。
将直接解决靶向最近发现的圆形RNA的NFT形成。
Thase II研究的最终产物将是一个siRNA,可以通过
减少包包在小鼠大脑中的人类细胞中的tau circrnas和NFT形成。
直接针对AD中神经元死亡的原因,这将为II期研究提供支持证据,
我们将在其中测试药理学和安全性,以准备调查新药(IND)应用。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Stefan Stamm其他文献
Stefan Stamm的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Stefan Stamm', 18)}}的其他基金
Understanding the influence of FTDP-17 mutation on human tau circular RNA formation and function to develop treatment options
了解 FTDP-17 突变对人类 tau 环状 RNA 形成和功能的影响,以制定治疗方案
- 批准号:
9975470 - 财政年份:2020
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Role of tau circular RNAs in tauopathies
tau 环状 RNA 在 tau 病中的作用
- 批准号:
9809064 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Preventing hyperphagia in Prader Willi syndrome using an oligonucleotide
使用寡核苷酸预防普瑞德威利综合征的食欲过盛
- 批准号:
8824160 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Identification of substances that change alternative pre-mRNA splicing of the ser
鉴定改变序列选择性前 mRNA 剪接的物质
- 批准号:
8294586 - 财政年份:2011
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Identification of substances that change alternative pre-mRNA splicing of the ser
鉴定改变序列选择性前 mRNA 剪接的物质
- 批准号:
8207127 - 财政年份:2011
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Regulation of alternative pre-mRNA processing by small nucleolar RNAs
小核仁 RNA 对替代前 mRNA 加工的调节
- 批准号:
8307823 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
REGULATION OF ALTERNATIVE PRE-MRNA PROCESSING BY SMALL NUCLEOLAR RNAS
小核仁 RNA 对替代性前 mRNA 加工的调节
- 批准号:
7960497 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Regulation of alternative pre-mRNA processing by small nucleolar RNAs
小核仁 RNA 对替代前 mRNA 加工的调节
- 批准号:
7892501 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Regulation of alternative pre-mRNA processing by small nucleolar RNAs
小核仁 RNA 对替代前 mRNA 加工的调节
- 批准号:
8111204 - 财政年份:2009
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
REGULATION OF ALTERNATIVE PRE-MRNA PROCESSING BY SMALL NUCLEOLAR RNAS
小核仁 RNA 对替代性前 mRNA 加工的调节
- 批准号:
7720904 - 财政年份:2008
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
相似国自然基金
N6-甲基腺苷(m6A)修饰的LINC00673通过调节SRSF3稳定性促进乳腺癌转移和化疗耐药的机制研究
- 批准号:82303500
- 批准年份:2023
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
全新单磷酸腺苷化修饰催化结构域S-HxxxE的发现及在病原菌感染中的作用
- 批准号:32370185
- 批准年份:2023
- 资助金额:50 万元
- 项目类别:面上项目
去腺苷酸化酶CNOT6L抑制结肠炎癌转化中CD8+T细胞功能的分子机制及其靶标属性探讨
- 批准号:82304557
- 批准年份:2023
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
N6-甲基腺苷修饰的circ_0048766参与三阴性乳腺癌生长转移和免疫逃逸的功能及其机制研究
- 批准号:82360468
- 批准年份:2023
- 资助金额:32 万元
- 项目类别:地区科学基金项目
中性粒细胞凋亡囊泡通过ENPP1-NT5E-腺苷通路调节炎症反应促进口腔黏膜再生的机制研究
- 批准号:82301099
- 批准年份:2023
- 资助金额:30 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
Influence of Particulate Matter on Fetal Mitochondrial Programming
颗粒物对胎儿线粒体编程的影响
- 批准号:
10734403 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
YTHDF3 as a critical regulator of cardiac function
YTHDF3 作为心脏功能的关键调节因子
- 批准号:
10676427 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别:
Cardiac Regenerative Therapy Using Gene-Edited Stem Cells to Improve Transplantation Outcomes
使用基因编辑干细胞改善移植结果的心脏再生疗法
- 批准号:
10905166 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 39.52万 - 项目类别: