Modulation of the Intestinal Immune Response in Necrotizing Enterocolitis

坏死性小肠结肠炎肠道免疫反应的调节

• 批准号: 10468084
• 负责人: MISTY L GOOD
• 金额: $ 34.57万
• 依托单位: UNIV OF NORTH CAROLINA CHAPEL HILL
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-09-01 至 2024-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10468084
• 关键词: Adult; Anti-Inflammatory Agents; Attenuated; Biological Models; Biology; Breast Feeding; CD4 Positive T Lymphocytes; Cause of Death; Cell Culture Techniques; Cell Differentiation process; Cells; Confocal Microscopy; Cytometry; Data; Defect; Derivation procedure; Development; Devices; Disease; Engineering; Epithelial; Epithelial Cells; Evolution; Excision; Gastrointestinal Diseases; Genes; Goals; Goblet Cells; Host Defense; Immune; Immune response; Immune system; Immunology; In Vitro; Infant; Inflammation; Inflammatory; Inflammatory Response; Interleukin Receptor; Interleukin-17; Intestines; Ischemic Bowel Disease; Knowledge; Laboratories; Lamina Propria; Lymphocyte; Lymphocytic Infiltrate; Mediating; Microfluidics; Modeling; Morbidity - disease rate; Mucous Membrane; Mus; Necrosis; Necrotizing Enterocolitis; Operative Surgical Procedures; Pathogenesis; Pathogenicity; Pathologic; Pathway interactions; Phenotype; Play; Predisposition; Premature Birth; Premature Infant; Premature Infant Diseases; Prevention; Prevention strategy; Recombinant Interleukins; Regulation; Research; Resolution; Risk; Role; Secretory Cell; Severities; Signal Pathway; Signal Transduction; Small Intestines; Stem Cell Development; Supportive care; Survivors; Testing; Therapeutic; antimicrobial; base; cytokine; design; dysbiosis; graft vs host disease; gut inflammation; gut microbiota; high risk; high risk infant; human model; in vitro Model; in vivo; innovation; interleukin-22; intestinal epithelium; intestinal injury; intravital microscopy; mortality; mouse model; multidisciplinary; neonatal mice; next generation sequencing; novel; novel therapeutic intervention; prevent; protective effect; receptor; resistin; response; stem cell differentiation; stem cell function; stem cell self renewal; stem cells; therapeutic target; wound healing

Project Summary/Abstract    Necrotizing enterocolitis (NEC) is the leading cause of death from gastrointestinal disease in premature infants  and is characterized by an uncontrolled inflammatory response. The lack of understanding of the mechanisms  that regulate the vicious inflammatory cascade, the inability to determine which infants are susceptible to NEC  and a lack of therapeutic targets all contribute to the persistently high mortality rate. The goals of the  proposed research are to determine the mechanisms that regulate the pathologic immune response  during NEC and use this knowledge to design novel epithelial-­or immune-­specific strategies for this  devastating disease. Our laboratory has recently discovered that the interleukin-­22 (IL-­22) signaling pathway  plays a critical role in attenuating the inflammatory response during NEC, as mice lacking the receptor for IL-­22  (IL-­22Ra1) on the intestinal epithelium demonstrate accelerated mortality in a neonatal mouse model of NEC-­ like intestinal injury. We demonstrate that mice subjected to experimental NEC develop gross evidence of  small intestinal ischemia and necrosis, that can be completely rescued in mice with intact IL-­22 signaling by  administering recombinant IL-­22. In seeking to determine the mechanisms mediating this protection, we have  demonstrated that treatment with recombinant IL-­22 decreases the pro-­inflammatory Th17 lymphocytic  infiltrate, which we have shown contributes to NEC pathogenesis. Furthermore, we also determined that IL-­22  signaling is important in the regulation of intestinal stem cell differentiation, as mice deficient in IL-­22Ra1 in the  intestine demonstrate an abnormally profound phenotype characterized by decreased numbers of secretory  cells in the intestine as well as decreased expression of critical genes involved in intestinal stem cell  development and host defense. Based on these findings, we hypothesize that IL-­22 signaling through the  receptor IL-­22Ra1 attenuates NEC by 1) enhancing intestinal stem cell function, 2) increasing goblet cell  differentiation and 3) shifting the immune cell repertoire towards an anti-­inflammatory phenotype. We will  complete our aims of this project by bringing together a multi-­disciplinary team with expertise in epithelial  biology, mucosal immunology, mass cytometry, next-­generation sequencing, high-­resolution confocal and  intravital microscopy as well as microfluidics and engineering for the derivation of in vitro models of human  intestinal function using gut-­on-­a-­chip devices. These studies will make a significant conceptual advance in  understanding the signaling pathways involved in attenuating NEC, explaining the unique susceptibility of the  premature infant to NEC based on a defect in IL-­22 signaling, and we will evaluate a novel therapeutic strategy  for NEC by introducing the anti-­inflammatory cytokine IL-­22 in the intestinal milieu.

项目概要/摘要   坏死性小肠结肠炎（NEC）是早产儿胃肠道疾病死亡的主要原因 其特点是炎症反应不受控制。缺乏对其机制的了解。 调节恶性炎症级联反应，无法确定哪些婴儿易患 NEC 以及缺乏治疗目标均导致死亡率持续居高不下。 拟议的研究旨在确定调节病理免疫反应的机制 在 NEC 期间，并利用这些知识为此设计新的上皮或免疫特异性策略 我们的实验室最近发现了白介素 22 (IL-22) 信号通路。 在 NEC 期间，小鼠会消耗 IL-22 受体，因此在减轻炎症反应方面发挥着关键作用 （IL-22Ra1）作用于肠上皮细胞，在 NEC- 新生小鼠模型中显示出加速死亡率 例如肠道损伤。我们证明接受 NEC 实验的小鼠出现了明显的证据 小肠缺血和坏死，可以在具有完整 IL-22 信号传导的小鼠中完全挽救 在寻求确定介导这种保护的机制时，我们发现了重组IL-22。 重组 IL-22 治疗可减少促炎 Th17 淋巴细胞 此外，我们还确定了 IL-22 有助于 NEC 的发病机制。 信号传导对于肠道干细胞分化的调节非常重要，因为小鼠体内缺乏 IL-22Ra1 肠道表现出异常深刻的表型，其特征是分泌数量减少 肠道细胞以及肠道干细胞相关关键基因的表达减少 发育和宿主防御。基于这些发现，我们假设 IL-22 信号通过 受体 IL-22Ra1 通过 1) 增强肠道干细胞功能，2) 增加杯状细胞来减弱 NEC 分化和 3) 将免疫细胞库转向抗炎表型。 通过汇集具有上皮细胞专业知识的多学科团队来完成我们该项目的目标 生物学、粘膜免疫学、质谱流式分析、新一代测序、高分辨率共聚焦和 活体显微镜以及微流体和工程用于推导人体体外模型 使用芯片肠道设备来检测肠道功能。这些研究将在概念上取得重大进展 了解参与减弱 NEC 的信号通路，解释 NEC 的独特易感性 基于 IL-22 信号传导缺陷的早产儿 NEC，我们将评估一种新的治疗策略 通过在肠道环境中引入抗炎细胞因子 IL-22 来治疗 NEC。

项目成果

Essentials of neonatal-perinatal medicine fellowship: scholarship perspective.

• DOI: 10.1038/s41372-021-00957-3
• 发表时间: 2022-04
• 期刊: Journal of perinatology : official journal of the California Perinatal Association
• 作者: Bauserman M;Vasquez M;Chess PR;Carbajal M;ONTPD Fellowship Directors Writing Group;Good M
• 通讯作者: Good M

Opportunities for the federal government to advance necrotizing enterocolitis research.

联邦政府有机会推进坏死性小肠结肠炎研究。

• DOI: 10.1038/s41390-020-1081-5
• 发表时间: 2020
• 期刊: Pediatric research
• 影响因子: 3.6
• 作者: Gadepalli,SamirK;Canvasser,Jennifer;Good,Misty;Raju,TonseNK
• 通讯作者: Raju,TonseNK