Optimized Gene Replacement for AAT deficiency and Modeling of Clinical Outcomes in small and large animal models

针对 AAT 缺陷的优化基因替换以及小型和大型动物模型中的临床结果建模

基本信息

项目摘要

Project Summary (Project 1) Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is a common single gene disorder caused by mutations in the SERPINA1 gene, which normally encodes a very abundant serum antiprotease, whose primary function is to protect the interstitial elastin matrix of the lung from degradation by neutrophil elastase (NE). The E242K (PI*Z) mutant allele is very common among those of European ancestry, and E342K homozygotes encode a protein with impaired secretion, resulting in deficient serum levels, leading to unrestrained NE activity, degrading pulmonary elastin. This process triggers lung inflammation and leads to loss of lung elastic recoil and airways obstruction, creating the clinical picture of emphysema, which is the life-limiting effect of AATD in most patients. Current AATD therapy consists of weekly IV infusion of AAT, but this therapy has never been proven to benefit lung function in patients in prospective studies, leading to questions about whether the previously identified serum target level (11 µM) is sufficient, or whether gene therapy to restore such a level would be efficacious. Our laboratory has previously developed rAAV gene therapy vectors and used them in clinical trials. Those trials have failed to achieve the target, achieving levels just over 0.5 µM but being sustained over 5 years in patients. We have also use CRISPR-based technology to produce the first SERPINA1-knockout mice and have begun a collaboration with the University of Iowa group, who have created both SERPINA1-knockout and SERPINA1-E342K ferret models. In the current proposal, improved and optimized vectors will be tested in both mice and ferret models. In the ferrets, they will be tested alongside sophisticated conditional transgenic reconstitution to determine whether the optimal target for therapy is 11 µM vs. 25 µM. These studies will pave the way for better rAAV-AAT vectors appropriate for future clinical product development. In this project, we propose to study genetic emphysema due to alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD). AATD is both fairly common as a genetic disease and is a model of much more common causes of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). In the proposal, we will use advanced gene editing tools to create genetically defined animal models of AATD (known as transgenic animals), both in mice and in ferrets, which are a good model to study lung diseases. In the course of the study, we will use both additional transgenic approaches and modified recombinant viruses (rAAV) to genetically treat AATD in these models and examine how we might design evaluate the effectiveness of future gene therapies for genetic emphysema.
项目摘要(项目1) α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)是由突变引起的常见单基因疾病 Serpina1基因通常编码非常丰富的血清抗蛋白酶 主要功能是保护肺的间质弹性蛋白基质免受降解 中性粒细胞弹性酶(NE)。 E242K(PI*Z)突变等位基因在 欧洲血统和E342K纯合子编码一种蛋白质,分泌物受损, 导致血清水平不足,导致NE活性不受限制,降解肺 弹性。该过程触发肺注射并导致肺弹性后坐力丧失和 气道目标,创建肺气肿的临床图片,这是生命的影响 大多数患者的AATD。当前的AATD疗法包括每周的IV AAT输注,但这 在前瞻性研究中,从未证明治疗在患者中受益于肺功能 导致有关先前确定的血清靶标水平(11 µm)的问题 足够,或者是否有效地恢复了这种水平的基因疗法。我们的实验室 先前已经开发了RAAV基因疗法载体,并将其用于临床试验。那些 试验未能达到目标,达到超过0.5 µm的水平,但持续 患者超过5年。我们还使用基于CRISPR的技术来生产第一个 Serpina1-Knockout小鼠,并已与爱荷华大学集团合作, 他们同时创建了Serpina1-Knockout和Serpina1-E342K雪貂模型。在 当前的建议,改进和优化的向量将在小鼠和雪貂模型中进行测试。 在雪貂中,它们将与复杂的有条件转基因重构一起进行测试 确定治疗的最佳目标是否为11 µm,而25 µm。这些研究将铺路 更好的RAAV-AAT向量的方式适合将来的临床产品开发。 在这个项目中,我们建议研究由于α-1抗胰蛋白酶缺乏而导致的遗传性肺气肿 (AATD)。 AATD既作为遗传疾病都相当普遍,并且是更多的模型 慢性阻塞性肺疾病(COPD)的常见原因。在提案中,我们将使用 高级基因编辑工具,以创建AATD的一般定义的动物模型(称为 转基因动物),无论是小鼠还是在雪貂中,这是研究肺部疾病的好模型。 在研究过程中,我们将同时使用其他转基因方法和修改 重组病毒(RAAV)在这些模型中对AATD进行基因处理,并研究我们如何 设计可能会评估未来基因疗法对遗传性肺气肿的有效性。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Terence R. Flotte其他文献

Swinging for the fences: persistent and efficient liver-directed gene therapy for hemophilia A
摇摆不定:针对血友病 A 的持续有效的肝脏定向基因治疗
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Terence R. Flotte
  • 通讯作者:
    Terence R. Flotte
Why Human Gene Therapy Scientists Should Care About Model Organisms.
为什么人类基因治疗科学家应该关心模型生物。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.2
  • 作者:
    Terence R. Flotte
  • 通讯作者:
    Terence R. Flotte
Asymptomatic Chlamydia trachomatis infections among sexually active men.
性活跃男性中的无症状沙眼衣原体感染。
  • DOI:
    10.1093/infdis/154.5.900
  • 发表时间:
    1986
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    George H. Karam;David H. Martin;Terence R. Flotte;Frank O. Bonnarens;John R. Joseph;Tomasz F. Mroczkowski;William D. Johnson
  • 通讯作者:
    William D. Johnson
Real time laryngoscopy with olfactory challenge for diagnosis of psychogenic stridor
实时喉镜嗅觉激发诊断心因性喘鸣
  • DOI:
  • 发表时间:
    1993
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.1
  • 作者:
    S. Tomares;Terence R. Flotte;D. Tunkel;M. Pao;G. Loughlin
  • 通讯作者:
    G. Loughlin
Immunity to adeno-associated virus serotype 2 delivered transgenes imparted by genetic predisposition to autoimmunity
对腺相关病毒血清型 2 传递的转基因的免疫力是由自身免疫遗传倾向赋予的
  • DOI:
  • 发表时间:
    2004
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.1
  • 作者:
    Ying Zhang;Matthew Powers;C. Wasserfall;T. Brusko;Sihong Song;Terence R. Flotte;Richard O. Snyder;Mark Potter;Marda Scott;M. Campbell;James M. Crawford;Harry S. Nick;A. Agarwal;T. Ellis;Mark A. Atkinson
  • 通讯作者:
    Mark A. Atkinson

Terence R. Flotte的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Terence R. Flotte', 18)}}的其他基金

Models and Gene Therapies for AAT Deficiency
AAT 缺乏症的模型和基因疗法
  • 批准号:
    10463802
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Models and Gene Therapies for AAT Deficiency
AAT 缺乏症的模型和基因疗法
  • 批准号:
    10270089
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Models and Gene Therapies for AAT Deficiency
AAT 缺乏症的模型和基因疗法
  • 批准号:
    10463803
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Optimized Gene Replacement for AAT deficiency and Modeling of Clinical Outcomes in small and large animal models
针对 AAT 缺陷的优化基因替换以及小型和大型动物模型中的临床结果建模
  • 批准号:
    10674943
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Models and Gene Therapies for AAT Deficiency
AAT 缺乏症的模型和基因疗法
  • 批准号:
    10674935
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Models and Gene Therapies for AAT Deficiency
AAT 缺乏症的模型和基因疗法
  • 批准号:
    10674934
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Models and Gene Therapies for AAT Deficiency
AAT 缺乏症的模型和基因疗法
  • 批准号:
    10270088
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Optimized Gene Replacement for AAT deficiency and Modeling of Clinical Outcomes in small and large animal models
针对 AAT 缺陷的优化基因替换以及小型和大型动物模型中的临床结果建模
  • 批准号:
    10270092
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
New Approaches to Gene Therapy for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency
治疗 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的基因治疗新方法
  • 批准号:
    9322543
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
New Approaches to Gene Therapy for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency
治疗 Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏症的基因治疗新方法
  • 批准号:
    9071187
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:

相似国自然基金

巯基介导的花色苷/豌豆白蛋白递送体系与肠道粘蛋白MUC2的粘附作用机制研究
  • 批准号:
    32372360
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    50 万元
  • 项目类别:
    面上项目
用于胰腺癌光免疫协同治疗的单分子白蛋白纳米粒及其增敏机制研究
  • 批准号:
    32330060
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    212 万元
  • 项目类别:
    重点项目
α-乳白蛋白姜黄素纳米复合物通过PepT1-溶酶体提高生物利用度对镉致动脉粥样硬化的干预作用机制研究
  • 批准号:
    82373600
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
小白蛋白调控巨噬细胞极化改善泌乳素瘤耐药的机制研究
  • 批准号:
    82373131
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48 万元
  • 项目类别:
    面上项目
适配体修饰的白蛋白他汀纳米粒调控HER2胞内命运改善HER2阳性胃癌疗效的研究
  • 批准号:
    82304400
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Genetic modifiers of Sickle Cell Kidney Disease
镰状细胞性肾病的基因修饰
  • 批准号:
    10370914
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Genetic modifiers of Sickle Cell Kidney Disease
镰状细胞性肾病的基因修饰
  • 批准号:
    10557196
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
A randomized double-blind placebo controlled Phase 1 SAD study in male and female healthy volunteers to assess safety, pharmacokinetics, and transient biomarker changes by the ABCA1 agonist CS6253
在男性和女性健康志愿者中进行的一项随机双盲安慰剂对照 1 期 SAD 研究,旨在评估 ABCA1 激动剂 CS6253 的安全性、药代动力学和短暂生物标志物变化
  • 批准号:
    10385500
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
The delivery of essential fatty acids to the Brain in Alzheimer's disease
向阿尔茨海默病患者的大脑输送必需脂肪酸
  • 批准号:
    10425137
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
Optimized Gene Replacement for AAT deficiency and Modeling of Clinical Outcomes in small and large animal models
针对 AAT 缺陷的优化基因替换以及小型和大型动物模型中的临床结果建模
  • 批准号:
    10674943
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 43.22万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了